TSLP在上皮性卵巢癌中的表达及其临床预后分析的研究

发布时间：2020-06-19 19:54

【摘要】：卵巢癌是女性常见的生殖系统肿瘤,其中上皮源性卵巢癌占绝大多数,其临床早期诊断较困难,缺乏有效治疗手段,预后往往不佳。卵巢癌的病因和发病机制迄今仍未完全阐明,由于缺乏有效的预后诊断指标,卵巢癌的诊治效率被大大限制。所以,寻找具有预后指导意义的分子靶标,成为当今卵巢癌研究的热点之一。现代分子病理学技术的发展,为卵巢癌的临床病理研究提供了新的思路。胸腺基质淋巴细胞生成素(thymic stromal lymphopoietin,TSLP)是一种IL-7样细胞因子,从小鼠胸腺基质细胞系培养上清液中被分离鉴定,最初被认为是一种淋巴细胞生长因子。新近研究提示,TSLP能将机体与外界环境交界的屏障(皮肤、气道、肠道、眼组织等)免疫与Th2细胞免疫应答反应联系在一起。最新报道指出,TSLP在包括乳腺癌、宫颈癌、胰腺癌、胃癌、霍奇金病等恶性肿瘤的发生发展中也发挥了关键的作用。卵巢癌的肿瘤免疫状态由Th2细胞反应占主导,考虑到TSLP在Th2型免疫反应中发挥的重要作用,我们推测TSLP可能参与卵巢癌的发生发展,并且可能是卵巢癌的生物标记物,甚至是临床预后判断的关键靶点。本研究旨在分析TSLP作为一种潜在的分子标记物在卵巢癌诊断和预后判断的价值,为卵巢癌的临床评估提供一种新的思路,并为进一步探索TSLP在卵巢癌发生发展过程中扮演何种角色,以及是否可以成为卵巢癌潜在治疗靶点做前期的铺垫。研究目的:通过评价TSLP在上皮性卵巢癌细胞系和临床患者卵巢癌组织中的表达,统计分析TSLP的表达与卵巢癌患者的临床病理学参数,确定TSLP与卵巢癌患者的预后关联,判断TSLP在上皮性卵巢癌的诊断和预后方面的价值,也为进一步的临床转化和相应机制研究打下基础。研究方法1.培养人上皮源性卵巢癌(EOC)细胞系SKOV3和HO8910以及永生化卵巢上皮细胞系IOSE386,提取上述细胞系的RNA并逆转录为c DNA,实时定量PCR检测并比较细胞TSLP的基因表达水平。酶联免疫吸附测定细胞系培养上清TSLP浓度。2.收集27例卵巢癌手术患者的新鲜癌组织及邻近癌旁样本,提取RNA逆转录为c DNA,实时定量PCR检测并比较卵巢癌组织和邻近正常组织的TSLP的基因表达水平。3.收集144例原发性上皮性卵巢癌(包括多种组织学类型)、25例卵巢良性肿瘤、38例卵巢交界性肿瘤,以及25例具有正常卵巢和29例输卵管石蜡标本,随访并详细记录多项临床病理学参数。制作上述标本的组织芯片,行免疫组化,检测TSLP的蛋白表达水平,统计学分析TSLP的表达与患者的临床病理学参数的相关性,生存曲线分析TSLP表达与患者预后情况之间的关系。研究结果:1.TSLP m RNA和蛋白水平在两种人上皮性卵巢癌细胞系SKOV3和HO8910中较卵巢上皮细胞系IOSE386表达显著增高(P0.01),两种人上皮性卵巢癌细胞系间TSLP的m RNA和蛋白水平也有显著性差异。2.与邻近正常组织相比,卵巢癌组织中TSLP基因水平显著增加(P0.001)。3.与正常卵巢/输卵管及卵巢良性病变相比,EOC中TSLP的表达显著升高,有明显统计学差异(P0.01)。4.EOC中TSLP高表达与初诊年龄(P=0.009)、组织学类型(P=0.022)、FIGO分期(P0.001)、组织分化程度(P=0.015)、盆腔肿瘤转移(P0.001)及淋巴道转移(P=0.034)显著相关。5.完成随访,绘制EOC患者总生存期与无病生存期的Kaplan-Meier生存曲线,与TSLP低表达组相比,TSLP高表达组的患者总生存期及无病生存期均显著缩短,P0.001。单因素分析结果提示,TSLP高表达、初诊年龄、FIGO分期、组织分化程度、盆腔转移、淋巴道转移均与EOC患者的预后显著相关(P0.05);多因素Cox比例风险模型分析结果提示,在上述预后相关单风险因素中,仅TSLP高表达与盆腔转移为EOC患者预后的独立预测风险因素。研究结论:1.TSLP在EOC细胞及临床手术标本中表达显著。2.TSLP高表达与EOC相关的临床病理学参数显著相关。3.TSLP高表达是EOC预后判断的独立风险因素。4.综上所述,TSLP可能成为EOC潜在的诊断及预后生物标记物,并可能作为EOC的免疫治疗靶点。
【学位授予单位】：南京医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R737.31
【图文】：

图 1：卵巢癌样本和上皮性卵巢癌细胞系中 TSLP mRNA 水平：（检测卵巢癌患者病理组织标本卵巢癌组织与邻近正常组织 TSLP平。（B）实时 RT-PCR 检测永生化卵巢上皮细胞系 IOSE386 和巢癌细胞系 SKOV3 和 HO8910 TSLP mRNA 表达水平。（C）酶检测永生化卵巢上皮细胞系 IOSE386 和两种人上皮性卵巢癌细HO8910 细胞培养上清中 TSLP 的分泌水平。(*P<0.05，**P<0.2.TSLP 在组织芯片中的表达情况2.1 组织芯片整体评估本研究一共制作了六块组织芯片，平均每块组织芯片有 40-初步观察每个组织芯片确定所取组织位置是否具有一定的代表性卵巢/输卵管组织和卵巢癌组织特性，结果显示组织代表性良好织芯片行免疫组化染色，于镜下观察，低倍镜可见组织为类圆形

图 2.组织芯片外观示例，掉片明显的组织未计入统计。2.2 TSLP 在不同细胞组织的表达情况2.2.1 TSLP 在上皮性卵巢癌肿瘤细胞胞浆中的表达本研究收集上皮性卵巢癌标本的组织学类型包括：浆液性、粘液性、子膜性、透明细胞性、移形上皮性、混合性和未分化型等类型，其中绝大部分液性卵巢癌。对这些类型的细胞进行仔细的镜下观察，多数癌细胞有TSLP表主要定位于胞浆。如图 3 所示, 肿瘤细胞层次增多，异型性明显，有较多乳突起且乳头分支多而复杂，成树枝状分布，呈现卵巢浆液性囊腺癌的特点。疫组化染色，镜下可见，TSLP 的表达多呈黄褐色沉淀弥散或团块状，分布瘤细胞胞浆中，胞核紫兰色染色，通常核大深染。TSLP 阳性的细胞均为肿胞，间质的几乎没有着色，说明非特异性染色得到较好控制。结果提示，可能由肿瘤细胞直接合成的，并通过分泌发挥作用。

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