DHRS2低表达与卵巢癌细胞HDACi耐药的相关性研究

发布时间：2020-07-03 18:11

【摘要】：目的:HDACi对卵巢癌细胞具有明显杀伤作用。但以往临床实验观察到HDACi单药方案用于卵巢癌时效果不明显。其中一个重要原因是目前尚无方法能够预测卵巢癌患者对HDACi的敏感性,无法筛选能够获益于HDACi的卵巢癌患者。本研究旨在探寻DHRS2表达量与卵巢癌细胞HDACi药物敏感性之间的关系,发掘DHRS2在卵巢癌中的临床相关性,以指导HDACi类药物在卵巢癌患者中的应用。方法:在“Kaplan-Meier plotter”数据库中分析卵巢癌组织中HDAC表达量与患者预后的关系。在“the Connectivity Map”数据库中分析筛选出HDACi药物SAHA和TSA显著上调的基因集,并利用实时荧光定量PCR(q RT-PCR)和蛋白免疫印迹(western blot,WB)验证。在“the cancer therapeutics response portal”中用皮尔森检验验证DHRS2表达量与细胞对HDACi的反应的相关性。利用小分子RNA(si RNA)下调DHRS2表达后,通过CCK8、结晶紫染色、流式细胞技术等方法检测卵巢癌细胞对HDACi的反应。在BALB/c Nude小鼠种植皮下瘤验证在体内DHRS2表达降低引起的HDACi药物抵抗。利用卵巢癌公用数据库“CSIOVDB”“UCSC Xena”数据库、组织芯片验证DHRS2的临床相关性。结果:在经典的HDACs家族中,除HDAC3和6以外,其他9种HDAC都表现出与卵巢癌的预后呈显著相关性,其高表达提示卵巢癌患者预后更差,这意味着HDACi仍然是很有前景的抗卵巢癌药物。而HDACi药物往往通过调控基因表达来介导细胞凋亡。有趣的是,在SAHA和Apicidin这两种HDACi作用下,表达量升高最明显的是DHRS2。在卵巢癌细胞中,这一结果得到进一步证实,DHRS2能够被不同的HDACi药物诱导表达,提示DHRS2很有可能在HDACi作用过程中起到了重要的作用。而且,“the cancer therapeutics response portal”数据库的分析得出DHRS2高表达与卵巢癌细胞对HDACi的敏感性成显著正相关。与此同时,体内体外实验都证实降低DHRS2表达导致卵巢癌细胞对HDACi的敏感性降低。与之相符的是,DHRS2在卵巢癌组织中表达明显低于正常卵巢上皮,1级卵巢癌中DHRS2表达量高于其它级别卵巢癌,且DHRS2低表达与卵巢癌患者对铂类抵抗相关,也跟患者更短的生存期相关。结论:在卵巢癌中,DHRS2表达降低并与卵巢癌患者预后差相关,且DHRS2的低表达与卵巢癌细胞对HDACi抵抗相关。这一结果提示,DHRS2表达量高的卵巢癌患者可受益于HDACi药物治疗,本研究首次发掘DHRS2在HDACi药物作用中的作用,并以全新的视角研究DHRS2在卵巢癌中的功能,为将来的临床研究及卵巢癌治疗提供了依据。
【学位授予单位】：华中科技大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R737.31
【图文】：

科 技 大 学 硕 士 学 位 2.4 实验结果卵巢癌患者的无进展生存期缩短相关保守的基因家族编辑，18 个 HDACs 被分为 4 类包括 HDAC4-7 以及 9，10。I 类和 II 类 HDA合化合物如异羟肟酸抑制。HDAC11 是目前发现 类 HDACs 享有共同催化结构域氨基酸序列。II酶。I，II，IV 类共同构经典的 HDACs 家族（向经典 HDACs 家族。

18A-I 不同种类 HDACs 的表达与卵巢癌患者无进展生存期分析，数据plot.com/analysis/index.php?p=service。在 HDACi 作用下 DHRS2 表达水平升高ACi 通过核心组蛋白的乙酰化直接调节染色质结构，并且 标记 染色染色质重塑复合物，介导对基因全局表达调控[24]。有很多研究利用细而获得 HDACi 作用后基因表达的改变[25-28]。 the Connectivity Map人肿瘤细胞经过 35 种化合药物处理后基因表达改变，其中有 25 种化合应用的抗癌药物。按照基因表达改变的方向分为上调和下调数据集。我Connectivity Map 数据集，调取了肿瘤细胞经 HDACi 药物 SAHA 和 TS表达的基因数据集。在这些基因中，DHRS2 表达上调最为显著（Log2）>4，p<0.001，图 3）[29, 30]。

【相似文献】

相关期刊论文 前10条

1 王秦;张家佳;刘成桂;曹登成;;高表达IL-12卵巢癌细胞的建立[J];医学信息;2019年21期

2 连红梅;姜丽华;;右美托咪定对卵巢癌细胞相关生物学行为的影响[J];实用药物与临床;2018年04期

3 李嫣;汤小晗;卢美松;;表皮生长因子受体信号通路对卵巢癌细胞自噬的调控[J];国际妇产科学杂志;2017年02期

4 尹雅洁;盛修贵;王兴武;高楠;王菲;邓祥云;;葡萄糖对卵巢癌细胞生长增殖影响体外研究[J];中华肿瘤防治杂志;2017年10期

5 ;发现休眠卵巢癌细胞存活机制[J];生命世界;2009年02期

6 ;美发现休眠卵巢癌细胞存活机制[J];医学研究杂志;2009年04期

7 张晶晶;王波;;卵巢癌细胞与腹膜间皮细胞相互作用对卵巢癌细胞运动及侵袭的影响[J];实用妇产科杂志;2006年04期

8 余志英,周霞平,杜静,张金超,罗军,柯玮琳;紫杉醇诱导卵巢癌细胞凋亡及基因调控的研究[J];华中科技大学学报(医学版);2005年03期

9 仲任,黄瑞滨,宋善俊;组织因子途径抑制物2对卵巢癌细胞迁徙和浸润能力的影响(英文)[J];The Chinese-German Journal of Clinical Oncology;2005年01期

10 余志英,杜静,张金超,李丽文,初虹,柯玮琳;紫杉醇对卵巢癌细胞端粒酶活性影响的研究[J];实用肿瘤学杂志;2005年02期

相关会议论文 前10条

1 王文霞;孔北华;李鹏;曲迅;;蛋白酶体抑制剂对卵巢癌细胞的作用机制[A];第八次全国妇产科学学术会议论文汇编[C];2004年

2 张向宁;李晓翠;马道新;;67kDaLN-R反义寡核酸对卵巢癌细胞生物学行为影响[A];第八次全国妇产科学学术会议论文汇编[C];2004年

3 唐东平;陈心秋;唐凯;张洁清;贺海平;;11种化疗药物对卵巢癌细胞的抑制作用及其有核细胞细胞毒性研究[A];第四届中国肿瘤学术大会暨第五届海峡两岸肿瘤学术会议论文集[C];2006年

4 吴卉娟;翁丹卉;邢辉;宋晓红;卢运萍;王世宣;马丁;;PTEN抑癌基因逆转卵巢癌细胞的多药耐药及相关机制[A];中华医学会第一届全球华人妇产科学术大会暨第三次全国妇产科中青年医师学术会议论文汇编[C];2007年

5 许沈华;牟瀚舟;顾琳慧;朱赤红;刘祥麟;;高转移卵巢癌细胞差异表达基因在染色体定位及其功能[A];浙江省生理科学会2006年学术年会论文汇编[C];2006年

6 赵志伟;吴江;姜光瑶;吕鑫;郭鹏;;剪应力诱导卵巢癌细胞上皮-间质转化的研究[A];第十一届全国生物力学学术会议暨第十三届全国生物流变学学术会议会议论文摘要汇编[C];2015年

7 刘娟娟;林蓓;赵越;李飞飞;郝莹莹;张帆;朱连成;张淑兰;;岩藻糖基化抗原对卵巢癌细胞生物学行为的影响[A];东北三省第四届妇产科学术会议论文汇编[C];2008年

8 袁令芹;盛修贵;;谷氨酰胺对卵巢癌细胞增殖作用影响的研究[A];第八届中国肿瘤学术大会暨第十三届海峡两岸肿瘤学术会议论文汇编[C];2014年

9 胡晓霞;李力;黎丹戎;张玮;唐步坚;;MMP-9反义寡核苷酸对卵巢癌细胞体外侵袭粘附的抑制作用[A];中华医学会第九次全国妇科肿瘤学术会议论文汇编[C];2006年

10 梁念慈;何太平;覃燕梅;吴科锋;;抗癌草药半边旗有效成分对卵巢癌细胞基因表达的影响[A];第十届全国生化与分子药理学术会议论文摘要汇编[C];2007年

相关重要报纸文章 前9条

1 邰 举;韩国医学专家发现精液能够杀死卵巢癌细胞[N];中国中医药报;2003年

2 邰举;精液能够杀死卵巢癌细胞[N];科技日报;2003年

3 靖九江;4-HPR有望用于治疗卵巢癌[N];中国医药报;2005年

4 记者 任海军;卵巢癌为何常常复活？生死命悬一基因[N];新华每日电讯;2009年

5 任海军;美找到卵巢癌易复发原因[N];大众卫生报;2009年

6 本报记者 王燕宁邋通讯员 陈亚新 屈骞;恶性肿瘤到底能不能预防？[N];科技日报;2008年

7 晓明;美研究发现应对耐药新方法[N];中国医药报;2008年

8 胡德荣;发现卵巢癌生长新机制[N];健康报;2006年

9 黎生;摄入姜和胡椒粉可防癌抗癌[N];医药经济报;2007年

相关博士学位论文 前10条

1 聂鑫;转录因子p53调控TMEFF1对卵巢癌细胞恶性生物学行为的影响及机制研究[D];中国医科大学;2019年

2 高岩;Hsa-circ-0002755对高级别卵巢浆液性癌生物学行为的影响及机制研究[D];中国医科大学;2019年

3 刘娇阳;Claudin-6对卵巢癌细胞SKOV3生物学行为影响的研究[D];南方医科大学;2018年

4 袁犁;miR-124通过靶向PDCD6抑制卵巢癌细胞及诱导凋亡机制的研究[D];重庆医科大学;2016年

5 李晓燕;shRNA介导的Ambra1基因敲除降低卵巢癌细胞自噬并提高细胞对顺铂敏感性的研究[D];山东大学;2018年

6 秦姗;NANOG基因在卵巢癌细胞迁移、侵袭及耐药中的作用探讨[D];河北医科大学;2018年

7 郭恩松;AZD1775上调卵巢癌细胞PD-L1的机制探究及其联合αPD-L1治疗卵巢癌的潜在价值[D];华中科技大学;2018年

8 郑斌;AKT2-PKM2-STAT3/NF-κB通路调控卵巢癌细胞侵袭、转移的分子机制研究[D];福建医科大学;2018年

9 金爱红;抑制miR-23a表达增强卵巢癌细胞顺铂敏感性的分子机制研究[D];安徽医科大学;2016年

10 余雪琛;SOS1/EPS8/ABI1在卵巢癌细胞转移起始中的作用及其靶向短肽抑制剂抗转移活性的研究[D];武汉大学;2015年

相关硕士学位论文 前10条

1 李旺;血清外泌体microRNAs在卵巢癌诊断中的应用价值及miR-1246对卵巢癌细胞生物学行为影响的体外研究[D];河北医科大学;2019年

2 丁颖杰;LPS、TNF-α诱导卵巢癌细胞程序性坏死的实验观察[D];蚌埠医学院;2019年

3 王志;DHRS2低表达与卵巢癌细胞HDACi耐药的相关性研究[D];华中科技大学;2019年

4 薄佳琪;胆汁酸核受体FXR在卵巢癌细胞中的作用机制研究[D];河南大学;2019年

5 BHATTI SADAF;[D];湖南师范大学;2017年

6 李文;miR-622调控MAPK1信号通路对卵巢癌细胞生物学功能的影响[D];郑州大学;2019年

7 陈诚;NOX1蛋白对卵巢癌细胞EMT影响的研究[D];西南医科大学;2019年

8 檀文韬;探究CUL4B表达对卵巢癌细胞的影响[D];南京医科大学;2019年

9 苗春影;SRD5A3对高级别浆液性卵巢癌发生发展影响及作用机制的研究[D];山东大学;2019年

10 刘立东;Curcumin对卵巢癌细胞作用的分子机制研究[D];山东大学;2019年

本文编号：2740002