孕早期尿液中锑等类雌激素金属与妊娠期糖尿病关联的队列研究

发布时间：2020-07-17 16:55

【摘要】：目的:金属锑、镉、铅、钡等具有雌激素活性,因此被认为具有内分泌干扰特性。暴露于这类内分泌干扰物可增加2型糖尿病和其他与胰岛素抵抗相关疾病的风险,但对妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)的影响尚不完全清楚。本研究拟分析孕早期相对雌激素活性较强的金属元素锑、锡、镉、钡、铅、硒、铬暴露与GDM风险的关联。方法:研究对象来源于2014年7月至2016年7月纳入同济母婴健康队列中的单胎、活产、无孕前糖尿病史并在孕20周前提供尿样的孕妇。于孕16周前纳入时现场调查收集孕妇的人口学指标、疾病及生活方式等基本信息,并测量身高体重等,询问孕前体重并计算孕前体重指数(body mass index,BMI)。孕24-28周行75g 2h口服葡萄糖耐量试验以诊断GDM。孕妇分娩后,通过医院记录获得出生结局信息。通过电感耦合等离子体质谱检测尿样中金属浓度,改良Jaffé法测定尿样中肌酐。使用稳健泊松回归分别分析尿液中上述单个元素浓度与GDM风险的关联。按7种金属浓度和相对雌激素活性强弱对7种金属混合暴露水平进行综合评分,使用稳健泊松回归分析该综合评分与GDM风险的关联;进一步用加权组合分位数(Weighted Quantile Sum,WQS)评价7种元素组成的混合暴露水平,并使用稳健泊松回归分析WQS与GDM发生风险的关联。结果:本研究最终纳入2093名孕妇,孕妇的年龄中位数(median,M)及四分位数间距(interquartile range,IQR)分别为28.3、26.6-30.5岁,BMI正常(18.5≤BMI24.0)的孕妇占67.51%,83.37%的孕妇受过高等教育,9.51%的孕妇无工作,241名(11.5%)孕妇被诊断为GDM。GDM孕妇的年龄高于非GDM孕妇(M(IQR)):29.1(27.1-32.3)vs.28.3(26.6-30.3)岁,超重和肥胖比例(26.97%)高于非GDM孕妇(11.93%),有糖尿病家族史孕妇(12.03%)高于非GDM孕妇(6.86%),初次妊娠孕妇比例(48.55%)低于非GDM孕妇(57.56%),无工作比例(14.52%)高于非GDM孕妇(8.86%),均P0.01。其它指标如受教育程度、孕早期吸烟状况、胎儿性别比例等GDM孕妇与非GDM孕妇间无统计学差别。GDM孕妇与非GDM孕妇尿样中7种元素的浓度P50(P25,P75)(单位μg/g肌酐)分别为锑:0.49(0.31,0.83)vs.0.38(0.24,0.59)、锡:0.70(0.45,1.11)vs.0.58(0.39,0.89)、钡:2.55(1.31,2.55)vs.2.09(0.93,4.29)、铬:0.50(0.37,0.87)vs.0.46(0.31,0.69)、硒:47.82(35.71,67.21)vs.42.24(31.71,57.33),镉:0.89(0.59,1.32)vs.0.84(0.55,1.25)、铅:2.16(1.44,3.06)vs.2.02(1.46,2.80)。GDM孕妇的锑、锡、钡、铬、硒浓度明显高于非GDM孕妇(均P0.01),两组孕妇的镉、铅浓度无统计学差别(均P0.05)。校正已知混杂因素后,稳健泊松回归显示,GDM风险随尿锑、尿锡浓度增加呈剂量依赖性增加;以最低三分位组作参照,尿锑、尿锡最高三分位孕妇的GDM相对危险度(relative risk,RR)和95%可信区间(confidence interval,CI)分别为1.71(1.21,2.42)、1.44(1.04,2.01)。按年龄中位数、胎儿性别及孕前BMI中位数进行分层分析,尿锑、尿锡与GDM风险的关联仍然一致,锑、锡与各分层因素的交互作用对GDM风险的影响均无统计学意义。以最低三分位组作参照,尿硒最高三分位孕妇的GDM相对危险度为1.42(95%CI:1.01,2.01)。尿铬、尿钡与GDM风险增加的关联处于统计显著性边缘;未观察到尿铅、尿镉与GDM风险有统计学关联。以7种金属浓度和相对雌激素活性综合评分最低三分位组作参照,综合评分最高三分位孕妇的GDM相对危险度为1.64(95%CI:1.17,2.28)。7种元素WQS每增加1单位,GDM相对危险度增加80%(RR:1.80;95%CI:1.40,2.33);该指数中锑、钡、锡权重较大,分别为38.5%、14.6%、13.9%。结论:在本人群的暴露水平下,较高的锑、锡暴露导致较高的GDM风险,在分别按年龄、胎儿性别、孕前BMI分层分析中这种关联持续存在;较高尿硒、尿铬水平与GDM风险增高有统计学关联,需要结合营养评价,进一步研究硒、铬与GDM的关系;较高尿钡水平与GDM风险增高的关联处于统计显著性边缘;未观察到尿铅、尿镉与GDM风险有统计学关联。金属混合暴露与GDM风险关联分析显示,7种元素浓度和相对雌激素活性综合评分升高与GDM风险增加关联;7种元素混合暴露的WQS升高显著增加GDM风险,其中锑,钡、锡的影响占主要权重。
【学位授予单位】：华中科技大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R714.256
【图文】：

流程图,研究对象,流程,体重

图 1 研究对象纳入流程流行病学资料收集妇于孕 16 周前纳入时，由受过训练的工作人员通过面谈的形式完成基本调查，问卷主要包括社会人口学特征（孕妇年龄、职业、教育等），医妊娠前体重、糖尿病家族史、孕周和孕产史等），以及在怀孕期间的生吸烟暴露、饮酒等）。吸烟暴露包括主动和被动吸烟；每天在二手烟环0 分钟的孕妇被定义为被动吸烟者。纳入对象的身高和体重也在面谈时现量。孕妇分娩后，通过医院记录获得出生结局信息。使用孕前体重（k试者的身高（米）平方来计算孕前体重指数 BMI（kg/m2）。按照中国成体重标准将参与者分为体重不足（BMI<18.5），正常体重（18.5 BMI<24.肥胖（BMI 24.0）[50]。由于有研究表明怀孕期间体重增加过度可能与 G有关，因此本研究收集了怀孕期间体重变化的数据[51,52]。孕周由最后一期计算，并在妊娠早期通过超声检查确认，若两者之间相差天数超过 10 确定的孕周为准[53]。妊娠至口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance

分布情况,内标元素,回收率

图 2 长时间测试时内标元素回收率变化1.3 统计学方法根据 7 种元素的分布情况，选择均数（标准差）或中位数（四分位数间距）进行不同元素分布特征描述；选择合适的方法计算两两之间的 Pearson 或 Spearman相关系数；选择合适的方法（两独立样本的 U 检验或秩和检验）比较几种元素在GDM 和非 GDM 孕妇中的分布情况。通过 Pearson 卡方检验比较分类变量在不同组间的分布。混杂因素的确定根据单因素分析的结果（P 0.05）和以往的文献报道以及与GDM 相关的生物学合理性进行筛选。在最终的多变量模型中，混杂变量包括孕妇年龄（岁），孕前 BMI（<18.5kg/m2，18.5-23.9kg/m2， 24kg/m2），糖尿病家族史（是/否），家庭人均月收入（<3000 元，3000-4999 元， 5000 元），就业状况（是/否），是否初孕（是/否），吸烟暴露（是/否），以及妊娠至 OGTT 前的每周体重增加率。一些研究表明 As 暴露与 GDM 风险相关[32,33,36,56]，因此，本研究在模型中纳入了肌酐校正的 As，以评估尿样中总 As 的浓度是否影响各元素和

皮尔逊相关系数,元素浓度,相关系数矩阵,相关系数

华中科技大学博士学位论文示自然对数转换的 7 种元素浓度之间的两两皮尔逊相关系数，外，其他都有统计学意义（P<0.05）（相关系数范围为 0.08 - 0 Sn，Sb 与 Se，Se 与 Sn，Se 与 Cr，Ba 与 Pb 之间有较强的相关Sn 与 Ba 之间相关性较弱，r = 0.08，但有统计学显著性。

【参考文献】