第一部分性激素及其代谢产物与先兆流产的研究目的:先兆流产虽然是一种常见的产科疾病,其发生率有上升趋势,经辅助生殖技术治疗妊娠后早期先兆流产发生率比自然妊娠发生率有增高趋势,除了部分胎儿染色体异常等明确原因,有相当一部分先兆流产的发病机制尚不明确。妊娠后母体内性激素及其代谢发生了重要变化以维持胚胎(胎儿)的生长发育,一旦有内外界因素打破这种内环境的平衡,将会引起不良妊娠结局,包括先兆流产、流产等。本研究旨在了解性激素代谢与先兆流产的关系,以了解先兆流产的发病机制,为临床治疗提供依据。方法:收集就诊于安徽医科大学第一附属医院门诊就诊的73位早期妊娠者(孕6-8周),根据有无阴道流血分为先兆流产组(A组,n=34例)和正常妊娠者(B组,n=39例);收集于安徽医科大学第一附属医院生殖医学中心就诊经冻融胚胎移植(F-ET)后妊娠的早期妊娠者65例(移植后28-40天,相当于孕6-8周)根据有无早期阴道流血分为F-ET先兆流产组(C组,n=33例)及F-ET正常妊娠组(D组,n=32组)。采用电子化学发光法检测所有妊娠者血液中β-HCG,雌二醇(E2),孕酮(P4)及睾酮(T)。应用干燥试纸条收集所有妊娠者晨尿,采用气相色谱-质谱串联(GS-MS/MS)检测方法检测尿液中性激素及其代谢产物。另外收集23位正常育龄期非妊娠妇女的尿液样本作为对照组,并检测尿中性激素及其代谢产物。两组计量资料的比较采用t检验或Mann-Whitney U检验,三组计量资料的比较采用方差分析或Kruskal-Wallis检验,率的比较采用χ2检验。结果:(1)自然妊娠先兆流产组(A组)血清E2和T水平显著低于正常妊娠组(B组),(P值分别为0.009,0.014)。A组中尿中雌酮(E1),E2,雌三醇(E3),16α-羟基雌酮(16α-OHE1),4-甲基雌酮(4-Me OE1),2-羟基雌二醇(2-OHE2)和4-甲基雌二醇(4-Me OE2)值也低于B组(P分别为0.001,0.003,0.009,0.001,0.012,0.032和0.047)。与B组相比,A组中尿中脱氢表雄酮(DHEA)和雄烯二酮(A2)及A2的代谢产物显著降低(P分别为0.007,0.009和0.011)。与未妊娠组(对照组)相比,2-OHE1/E1,4-OHE1/E1,2-Me OE1/E1和2-Me OE2/E2比值在正常妊娠组显著降低,但先兆流产组与对照组之间无统计学差异;2-OHE2/E2,4-OHE2/E2,和4-Me OE2/E2在妊娠者显著降低,但在A组和B组间无统计学差异。(2)经冷冻胚胎移植(F-ET)妊娠后先兆流产组(C组)与正常妊娠组(D组)两组间血清性激素无统计学差异。两组间除了T在C组显著降低(P=0.048),其它性激素包括雌孕激素及其代谢产物及皮质醇类代谢产物在两组间均无统计学差异。与对照组相比,F-ET早期妊娠体内雌激素羟基化代谢和甲基化代谢均显著下降(P0.01),然而C组与D组之间无统计学差异。结论:(1)自然妊娠者早孕期间,先兆流产组性激素代谢检测中DHEA及A2显著下降,DHEA作为雌激素的前体物质,其不足导致雌激素及其代谢产物也显著下降,可能是先兆流产的原因之一。早孕期间与未孕者育龄期妇女相比,其雌激素的羟基化代谢与甲基化代谢通路活性下降,可能为妊娠提供有效的高雌激素水平环境,以保证妊娠的顺利进行,但在先兆流产组,这种代谢改变并不显著,可能是早期阴道流血的原因之一。(2)F-ET妊娠后早孕期间,除了先兆流产组尿中T值低于正常妊娠组,两组间血性激素水平及尿中性激素及其代谢产物均无统计学差异,这可能与F-ET周期外源性雌、孕激素的补充,干扰了母体性激素代谢有关。F-ET妊娠后其雌激素的羟基化及甲基化代谢均降低,且在先兆流产组和正常妊娠组无统计学意义,可能与外源性雌、孕激素的补充改变了性激素的代谢途径有关。第二部分经ART治疗后早孕期间雄激素改变与妊娠结局的关联性研究目的:雄激素是女性生殖内分泌的一个重要的性激素,妊娠后母体内血清雄激素水平增加,在维持正常妊娠中有不可替代的作用。过高及过低的雄激素水平均会导致不良妊娠结局。本研究主要观察不孕症患者经辅助生殖技术(ART)治疗后妊娠早期母体血清睾酮(T)水平与基础T水平比较,T增长倍数对妊娠结局的影响。方法:收集2014年12月至2016年01月于安徽医科大学第一附属医院生殖医学中心行胚胎移植后早期妊娠者(移植后25~40天,相当于自然妊娠孕6-8周)共872例,其中包括新鲜胚胎移植(IVF/ICSI-ET)234例和冷冻胚胎解冻移植(F-ET)638例。测量母体妊娠前基础T值及妊娠早期血清T值,并定期随访至分娩或流产。随访内容包括早期有无阴道流血、流产、妊娠期并发症、早产及分娩方式,应用单因素及多因素相关性分析,观察妊娠后T增长倍数和妊娠结局的相关性。结果:(1)F-ET周期组一共有638位妊娠者纳入本研究,35位妊娠者(5.5%)在第三次复查后失访,36(5.6%)位流产,其余567(88.9%)例活产分娩。妊娠早期T增长倍数中位数为1.90倍(IQR:1.18-3.02)。经单因素和多因素相关性分析,妊娠后早期T增长倍数与早期阴道流血(c OR 0.950,95%CI0.892-1.102;a OR 1.018,95%CI0.982-1.154,0.05)、流产(c OR 1.024,95%CI0.895-1.173;P a OR 1.002,95%CI0.989-1.106;P0.05)、妊娠期并发症(c OR 0.997,95%CI0.902-1.102;a OR 0.969,95%CI0.873-1.075;P0.05)、早产(c OR 0.985,95%CI0.885-1.036;a OR 1.009,95%CI0.921-1.106;P0.05)及分娩方式均无相关性(c OR 1.108,95%CI 0.927-1.118,a OR 1.030,95%CI 0.926-1.144;P0.05)。(2)新鲜胚胎移植组一共有234例,2位妊娠者(0.8%)在第三次复查后失访,18位(7.7%)流产,其余214例(91.5%)活产分娩。新鲜胚胎移植后妊娠早期母体血清T增长倍数中位数为2.83(IQR:1.69-4.82)。经单因素分析新鲜胚胎移植妊娠后T增长倍数与妊娠期并发症有相关性(c OR 1.078,95%CI1.009-1.153,P0.05),调整混杂因素后多因素相关性分析仍显示早期T增长倍数与妊娠期并发症相关(a OR 1.101,95%CI1.006-1.204,P0.05)。经单因素和多因素相关性分析,妊娠后早期T增长倍数与早期阴道流血(c OR 1.005,95%CI0.938-1.077;a OR 1.033,95%CI0.949-1.123;0.05)、流产(c OP R 0.981,95%CI 0.860-1.118;a OR 0.974,95%CI0.863-1.414;0.05)、早产(c OR 0.997,P95%CI0.942-1.054;a OR 1.104,95%CI0.886-1.159;P0.05)及分娩方式(c OR,0.992,95%CI 0.914-1.076;a OR 1.040,95%CI0.928-1.165;P0.05)均无相关性。(3)无论是F-ET周期还是新鲜胚胎移植周期,单因素(c OR 1.674,95%CI1.165-2.404,P0.01和c OR 2.249,95%CI 1.191-4.246,P0.05)和多因素相关性分析(a OR 1.900,95%CI1.225-2.947,P0.01和a OR 2.423,95%CI1.157-5.074,P0.05)结果均提示不孕类型与早期阴道流血有关。(4)无论是F-ET周期还是新鲜胚胎移植周期,双胎妊娠早产发生风险显著增加(c OR 2.735,95%CI1.997-3.746;a OR 2.887,95%CI 2.014-4.138和c OR 3.368,95%CI1.849-6.138;a OR 3.369,95%CI1.725-6.579,P均0.01),剖宫产率也显著增加(c OR 3.054,95%CI1.700-5.489;a OR 4.321,95%CI2.190-8.525和c OR 2.462,95%CI1.246-4.864;a OR 2.679,95%CI1.236-5.086,P均0.01)。结论:新鲜胚胎移植周期早孕期间母体T增长倍数与妊娠期并发症有相关性,但在F-ET周期T增长倍数对妊娠期并发症无影响。无论F-ET周期还是新鲜周期,均未发现T增长倍数与早期阴道流血、流产、早产及分娩方式有相关性。继发不孕症患者经ART妊娠后早期易发生阴道流血,双胎妊娠是早产和剖宫产的高风险影响因子。
【学位单位】：安徽医科大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R714.21
【部分图文】：
性激素合成路径（1）雌激素及其代谢产物检测
雌激素代谢途径（2）孕激素及其代谢产物检测
孕激素代谢途径
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本文编号：
2835732
