孕妇尿中重金属及双酚类化合物水平与胎儿生长的关联研究

发布时间：2020-11-12 00:29

　　胎儿期是人体生长发育的关键期,胎儿在该时期的生长情况与其出生后直至成年期的健康状况均高度相关。出生体重是评价胎儿生长发育情况最常用的指标,但作为在宫内生长发育阶段的最后时点测得的横断面指标,仅监测出生体重无法对胎儿生长异常进行早期发现和干预。孕期超声检查能实时反映胎儿宫内生长发育情况。近年来越来越多的研究者开始利用超声检查数据评估胎儿生长情况,并将其用于筛选影响胎儿生长的危险因素和识别不良出生结局的高风险人群。然而,这些研究大多只使用了孕期单个时点的胎儿生长指标,利用重复测量的胎儿生长数据的研究尚少。此外,目前关于胎儿生长过程稳定与否尚存在争议:有理论认为胎儿生长是一个较稳定的过程,即大多数胎儿的生长过程平稳,宫内生长轨迹不会出现大幅改变;然而,有学者提出相反的观点,他们在研究中发现大多数胎儿的生长过程并不稳定,但目前相关研究仍比较有限,胎儿生长过程是否稳定仍需进一步探讨。近年来越来越多的研究表明,胎儿生长会受到母亲孕期环境污染物暴露的影响。重金属是一类常见的环境污染物。大量流行病学研究表明,孕期重金属暴露(包括砷、镉、铅等)对胎儿生长发育可能有不利影响,但这些研究大多关注重金属暴露对出生体重的影响,鲜有对胎儿宫内生长影响的报道;此外,这些研究大多采用横断面设计,仅评估了孕妇妊娠期单个时点的重金属暴露水平,故无法对暴露敏感期进行探究。除重金属外,双酚类化合物也是不容忽视的一类环境污染物。双酚A(Bisphenol A,BPA)被大量使用于塑料水瓶、食品包装袋等日用品的生产中;而作为其替代品的双酚F(Bisphenol F,BPF)和双酚S(Bisphenol S,BPS)近年来也越来越多地被使用。流行病学监测数据表明普通人群已广泛暴露于这3种双酚类化合物。目前已有流行病学研究报道孕期BPA暴露对胎儿生长的影响,但结果并不一致,而且与重金属类似,大多数研究仅报道了BPA暴露与出生体重之间的关联,与胎儿宫内生长发育之间关联的研究则较少。此外,目前鲜有研究报道BPF和BPS与胎儿宫内生长之间的关联。本研究基于大型前瞻性出生队列,利用胎儿宫内生长发育的纵向数据探讨胎儿生长过程的稳定性和胎儿生长的影响因素,以及胎儿生长与不良出生结局发生风险之间的关联。同时,本研究还检测了妊娠不同阶段的孕妇尿液中砷(As)、镉(Cd)、铬(Cr)、铅(Pb)和钒(V)等5种重金属以及BPA、BPF和BPS等3种双酚类化合物的浓度,探讨这些环境污染物暴露与胎儿生长指标及新生儿体格测量指标之间的关联,并寻找暴露敏感期,为孕期不良环境因素暴露的防控提供流行病学证据。第一部分胎儿生长的影响因素及与不良出生结局风险的关联性研究目的:研究胎儿生长过程的稳定性和胎儿生长的影响因素,以及胎儿生长与不良出生结局发生风险之间的关联。方法:本研究基于前瞻性出生队列,以2013年至2016年在武汉市招募的4264名单胎妊娠孕妇及其胎儿为研究对象。研究收集了孕妇在妊娠第16、24和31周的超声检查信息,获得的胎儿宫内生长指标数据包括胎儿头围(Head circumference,HC)、腹围(Abdominal circumference,AC)、股骨长(Femur length,FL)和估计胎儿体重(Estimated fetal weight,EFW);研究还收集了新生儿的出生体重、出生身长和庞氏指数等体格测量指标数据。此外,我们还通过面对面调查问卷和电子病历系统获得了孕妇及其丈夫的社会人口学资料、生活方式等信息。采用基于位置、尺度、形状参数的广义可加模型(Generalized Additive Models for Location Scale and Shape,GAMLSS)对所有胎儿生长指标及新生儿体格测量指标进行了基于胎龄的标准化处理,估算了每个指标的胎龄校正后的标准差分数(Standard deviation score,SDS)。采用两种追踪分析方法对胎儿生长过程的稳定性进行研究:(1)计算妊娠第16、24、31周的各项胎儿生长指标及新生儿体格测量指标之间的Pearson相关系数;(2)将每个时点的EFW及出生体重的SDS按三分位数进行分组,以第16周的分组情况为初始状态,计算之后每个时点的EFW和出生体重仍处于初始分组的人数及比例。采用广义线性回归模型来分析父母社会人口学、生活方式等因素对各期的胎儿生长指标及出生体量指标的影响;最后,采用多元logistic回归模型来分析三个时点的各胎儿生长指标与低出生体重儿、巨大儿、小于胎龄儿、大于胎龄儿以及早产发生风险之间的关联。结果:妊娠第16周的胎儿生长指标与出生体重显著相关,但关联性较低(相关系数均0.24;P均0.05),而第31周的生长指标与出生体重之间的关联性处于中等水平(相关系数在0.35-0.56之间;P均0.05);各时点EFW和出生体重维持在第16周初始分组的比例随着怀孕进程不断降低,到出生时只有37.6%胎儿的出生体重所处分组与其在第16周时的EFW分组相同。父母的身高、体重和BMI都与胎儿生长及出生体量指标呈正相关,母亲的年龄、产次、叶酸补充情况以及妊娠期疾病(包括妊娠糖尿病、妊娠期高血压疾病)也与胎儿生长相关。上述因素影响胎儿生长的时点存在差异,如母亲的身高与各时点的胎儿生长指标均显著相关,而母亲的年龄仅与第31周的生长指标显著相关。各期的胎儿生长指标都与低出生体重儿和小于胎龄儿的发生风险呈负相关,而与巨大儿和大于胎龄儿的发生风险呈正相关,其中第31周的AC和EFW与这些不良结局的关联最强;胎儿生长指标与早产发生风险之间无显著关联。结论:胎儿在宫内的生长过程并不稳定。父母的体格特征和母亲年龄、产次、叶酸补充情况及妊娠期疾病等多种因素均会对胎儿生长产生影响,且这些因素影响胎儿生长的时点存在差异。胎儿生长指标与不良出生结局发生风险之间存在关联,且孕晚期的胎儿生长指标与不良出生结局的关联最强。第二部分孕妇尿中重金属水平与胎儿生长的关联性研究目的:研究妊娠不同阶段的孕妇尿中5种重金属(As、Cd、Cr、Pb和V)水平与胎儿生长指标及新生儿体格测量指标之间的关联。方法:本部分研究基于前瞻性出生队列,研究人群为2013年至2016年在武汉市招募并提供了孕早、中、晚期尿液样本的3041名孕妇。使用电感耦合等离子质谱(ICP-MS)测定各期尿样中的重金属浓度。胎儿生长数据与新生儿体格测量数据的获得与标准化处理同第一部分。由于尿样中的各类重金属浓度均呈偏态分布,因此在纳入统计模型分析时采用自然对数(ln-)转换后的浓度。使用广义估算方程的线性回归模型分析各期尿中的5种重金属浓度与胎儿生长指标及新生儿体格测量指标之间的关联。结果:孕妇尿中As、Cd、Cr、Pb和V的浓度经尿比重校正后的几何均数分别为18.0、0.48、1.05、2.44和0.80μg/L。在校正混杂因素后,孕早期尿Cr浓度与第31周的AC和EFW呈显著负相关:每增加一个单位的ln-Cr浓度,第31周的AC降低5.4%(95%CI:-9.6%,-1.2%),EFW降低5.6%(95%CI:-9.8%,-1.4%)。孕中期尿Cr浓度也与第31周的AC和EFW呈负相关,按胎儿性别分层分析发现,此负向关联只在男婴中显著,且性别差异有统计学意义(P_(interaction)0.05)。除Cr外,孕早、中期尿Cd、Pb和V浓度也与第31周的胎儿生长指标呈负相关。孕早期尿Cd、Cr和V浓度与新生儿庞氏指数呈显著负相关;孕中期尿Cr和V浓度与庞氏指数呈显著负相关。此外,本研究未观察到孕妇尿As浓度与胎儿生长指标和新生儿体格测量指标之间存在明显关联。结论:孕期Cd、Cr、Pb和V暴露可能会对胎儿生长产生不良影响。本研究首次报道了孕期Cr暴露与胎儿宫内生长之间的关联,为孕期重金属暴露危害防控提供了流行病学证据。第三部分孕妇尿中双酚类化合物水平与胎儿生长的关联性研究目的:研究妊娠不同阶段的孕妇尿BPA、BPF和BPS水平与胎儿生长指标及新生儿体格测量指标之间的关联。方法:本部分研究基于前瞻性出生队列,研究人群为2013年至2015年在武汉市招募并完整提供孕早、中、晚三期尿液样本的845名孕妇。采用超高液相色谱-三重四级杆质谱(UHPLC-TQMS)对各期尿样中的BPA、BPF和BPS浓度进行检测。胎儿生长数据与新生儿体格测量数据的获得与标准化处理同第一部分。使用广义估算方程的线性回归模型分析各期尿中3种双酚类化合物与胎儿生长指标及新生儿体格测量指标之间的关联。结果:孕妇尿中BPA、BPF和BPS的检出率分别为76.9%、98.3%和86.8%,三种物质的尿比重校正后浓度的几何均数分别为0.87、0.68和0.39 ng/mL。在校正混杂因素之后,孕早期尿BPF浓度每升高一个单位的四分位间距,胎儿在第24周的EFW降低7.9%(95%CI:-15.6%,-0.2%),第31周的EFW降低7.3%(95%CI:-14.3%,-0.3%),新生儿的出生体重减少27.3 g(95%CI:-54.5,0.0g);孕中、晚期的尿BPF浓度与胎儿生长指标和出生体量指标之间也呈负相关。孕早期的尿BPS浓度与胎儿在第31周的AC、EFW及新生儿的出生体重、庞氏指数之间存在显著负相关;孕中期的尿BPS浓度与新生儿的出生体重、出生身长之间存在显著负相关。孕妇尿中BPA的浓度与胎儿生长指标及出生体量指标之间没有显著关联。结论:孕期BPF和BPS暴露可能会对胎儿生长产生不良影响。本研究首次对孕期BPF暴露与胎儿宫内生长之间的关联进行了探讨。
【学位单位】：华中科技大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R714.5
【部分图文】：

散点图,胎龄,散点图,指标