HPV、叶酸和相关抑癌基因CpG岛甲基化在宫颈上皮内瘤变中的作用及交互效应

发布时间：2017-04-10 13:14

  本文关键词：HPV、叶酸和相关抑癌基因CpG岛甲基化在宫颈上皮内瘤变中的作用及交互效应，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：目的:人乳头瘤病毒(HPV)持续感染是宫颈癌及宫颈上皮内瘤变(CIN)发生的主要但非唯一的因素。CIN作为宫颈癌前病变,由低级到高级再进展为宫颈癌一般要经历8-10年左右的时间,尤其低级阶段的病变具有可逆性,因此,发现其他影响病变进展的因素,对宫颈癌的防治极其重要。DNA甲基化作为表观遗传学的主要内容,与许多肿瘤的发生密切相关,特别是抑癌基因启动子区CpG岛高甲基化是多种肿瘤的早期特征事件。叶酸作为甲基供体参与DNA甲基化过程,使叶酸与DNA甲基化之间形成了内在生物学关联。虽然已有研究显示,叶酸和DNA甲基化均与宫颈癌变有关,但HPV、叶酸、抑癌基因DNA甲基化之间在宫颈癌变过程中是否具有交互效应,尚缺乏证据。本研究旨在探索HPV、叶酸和抑癌基因P16、FHIT、RAR-β、MGMT CpG岛甲基化在宫颈上皮内瘤变中的作用及交互效应,以期为宫颈癌前病变的预防和治疗开拓新思路。方法:从课题组于2014年6月至12月在山西省介休市和阳曲县建立的社区宫颈病变研究队列中,选取经液基薄层细胞检测技术(TCT)筛查、阴道镜检查,最终由病理学确诊的低度宫颈上皮内瘤变(CINⅠ)患者147例、高度宫颈上皮内瘤变(CINⅡ/Ⅲ)患者134例以及正常宫颈(NC)妇女156例作为研究对象,并以居住地和年龄进行成组匹配。采用结构式问卷收集研究对象的人口学特征、生活习惯、生殖情况以及既往病史等资料。采用导流杂交法检测HPV感染状况,化学发光发法测定血清叶酸水平,甲基化特异性PCR(MSP)检测抑癌基因CpG岛甲基化状态。应用SPSS16.0软件进行相关资料的χ2检验、Kruskal-Wallis H检验、Logistic回归和因子分析。应用相加模型及其交互作用指标RERI、API、S进行两因素间交互作用的定性和定量评估,应用广义多因子降维法(GMDR)进行多因素间交互作用的分析。结果:(1)hpv与宫颈上皮内瘤变的关系:hpvs感染率和hpv16感染率在cinⅠ组(44.9%;15.0%)和cinⅡ/Ⅲ组(67.2%;46.3%)均高于nc组(36.5%;9.0%),且随着宫颈癌前病变程度的进展均呈升高趋势(c2趋势=26.43,p0.001;c2趋势=55.63,p0.001)。hpvs和hpv16感染率在cinⅡ/Ⅲ组与nc组差异具有有统计学意义(c2=26.14,p0.001;c2=43.29,p0.001),但未发现在cinⅠ组与nc组差异有统计学意义(c2=2.19,p=0.139;c2=2.55,p=0.111)。(2)血清叶酸与宫颈上皮内瘤变的关系:血清叶酸含量在nc组、cinⅠ组和cinⅡ/Ⅲ组中不同(h=130.73,p0.001),各两两组间比较差别均有统计学意义(p0.017)。分级分析显示,随着血清叶酸水平的降低,患cinⅠ和cinⅡ/Ⅲ的危险性逐渐增加(c2趋势=42.48,p0.001;c2趋势=106.31,p0.001)。血清叶酸缺乏与hpv16感染在宫颈上皮内瘤变中存在正相加交互作用。(3)抑癌基因甲基化与宫颈上皮内瘤变的关系:p16、fhit、rar-β、mgmt基因cpg岛甲基化率在cinⅠ组(12.9%;17.0%;8.8%;7.5%)和cinⅡ/Ⅲ组(13.4%;19.4%;23.9%;17.9%)均高于nc组(4.5%;7.1%;5.8%;3.8%),且均随着宫颈病变的进展呈逐渐升高趋势(χ2趋势=6.66,p=0.010;χ2趋势=9.32,p=0.002;χ2趋势=21.09,p0.001;χ2趋势=16.35,p0.001)。但未发现rar-β和mgmt基因甲基化率在nc组与cinⅠ组差异有统计学意义(χ2=1.05,p=0.360;χ2=1.83,p=0.177)。hpv16感染或血清叶酸缺乏与p16、fhit、rar-β、mgmt基因高甲基化在宫颈上皮内瘤变中均存在正相加交互作用。(4)hpv、血清叶酸和抑癌基因甲基化在宫颈上皮内瘤变中的交互作用:采用广义多因子降维法(gmdr)分析其交互作用,以模型的交叉验证一致和检验样本的准确度均最高确定最佳交互作用模型。结果表明,cinⅠ组的最佳模型为血清叶酸、p16和fhit甲基化的三因素模型;cinⅡ/Ⅲ组的最佳模型为血清叶酸、hpvs、hpv16和rar-β甲基化的四因素模型。结论:(1)hpv感染和hpv16感染均可增加患cinⅡ/Ⅲ的风险。(2)血清叶酸缺乏与宫颈上皮内瘤变发生风险的增加有关。血清叶酸缺乏与HPV16感染在宫颈上皮内瘤变中可能具有协同作用,提示两者同时存在时可能增加宫颈上皮内瘤变发生的风险。(3)抑癌基因P16、FHIT、RAR-β、MGMT CpG岛高甲基化与CINⅡ/Ⅲ发生风险的增加有关,其中P16、FHIT CpG岛高甲基化与CINⅠ发生风险的增加也有关,提示P16和FHIT CpG岛高甲基化可能是宫颈病变早期的标志,RAR-β、MGMT CpG岛高甲基化可能是宫颈病变加重的有效指标。(4)HPV16感染或血清叶酸缺乏分别与四种抑癌基因CpG高甲基化在宫颈上皮内瘤变中可能均存在协同作用,提示HPV16感染与抑癌基因高甲基化或血清叶酸缺与抑癌基因高甲基化同时存在时可能增加宫颈上皮内瘤变发生的风险。(5)血清叶酸、P16、FHIT基因CpG甲基化三者的交互作用可能影响CINⅠ的发生风险。血清叶酸、HPVs、HPV16和RAR-β基因CpG甲基化四者的交互作用可能影响CINⅡ/Ⅲ的发生风险。提示宫颈上皮内瘤变的发生可能受环境、病毒和基因之间的交互作用调控。
【关键词】：宫颈上皮内瘤变 HPV 血清叶酸 抑癌基因 甲基化
【学位授予单位】：山西医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R737.33
【目录】：

• 中文摘要5-8
• 英文摘要8-11
• 常用缩写词中英文对照表11-12
• 前言12-15
• 1 材料与方法15-27
• 2 结果27-39
• 2.1 研究对象的人口学特征27
• 2.2 宫颈上皮内瘤变的相关因素分析27-30
• 2.3 人乳头瘤病毒感染与宫颈上皮内瘤变的关系30-31
• 2.4 血清叶酸与宫上皮内瘤变的关系31-33
• 2.5 相关抑癌基因CpG岛甲基化与宫上皮内瘤变的关系33-36
• 2.6 广义多因子降维法分析多因素间的交互作用36-39
• 3 讨论39-48
• 4 全文小结48-49
• 参考文献49-56
• 综述56-68
• 参考文献61-68
• 致谢68-69
• 在校期间参与的科研课题与研究成果69-70
• 个人简历70

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本文编号：296783