IRF4在TAC治疗肝移植术后急性排斥反应中的作用机制研究

发布时间：2017-10-07 22:19

  本文关键词：IRF4在TAC治疗肝移植术后急性排斥反应中的作用机制研究

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【摘要】：背景:肝脏移植是治疗终末期肝病的有效手段,但术后的急性排斥反应仍然是肝移植失败的主要原因之一,同时也是影响病人术后生存的主要危险因素。他克莫司(TAC)是一种广泛应用于实验和临床的免疫抑制剂,在T细胞中其能够通过NFAT抑制IL-2的表达而发挥免疫抑制作用。IRF4是造血来源细胞中的一种重要的转录因子,其在多种免疫反应中发挥重要作用。目的:本研究旨在探讨IRF4在TAC治疗肝移植术后急性排斥反应中的作用及其机制,以及进一步阐明TAC在肝移植术后急性排斥反应中的免疫药理作用机制。方法:DA(RT1n)雄性大鼠作为肝移植急性排斥模型的供体大鼠,Lewis(LEW)(RT1l)雄性大鼠作为肝移植急性排斥模型的受体大鼠,采用二袖套法,建立肝移植术后急性排斥模型。生存率分析统计TAC治疗组和非治疗组大鼠肝移植术后的存活时间,组织病理分析及Banff评分评价TAC治疗组和非治疗组的炎性损伤。检测ALT,AST以及TBIL评价TAC治疗组和非治疗组的肝功能状态。免疫组化,定量PCR,Western blotting检测TAC治疗组和非治疗组中IRF4的表达水平。流式分选TAC治疗组和非治疗组中脾脏中的Th17和Treg细胞,分别定量检测RORγt和Foxp3在两种细胞中的表达水平。ELISA检测检测CD4+T细胞亚群相关细胞因子(TGF-β1,IL-10,IL-6,TNF-α,IL-17,IFN-γ)的表达水平。体外TAC作用脾来源的单核细胞后,Western blotting检测TAC-NFAT信号通路中相关蛋白(IRF4,m TOR,NFAT)以及RORγt和Foxp3的蛋白表达水平。结果:TAC能够显著延长大鼠肝移植术后的生存时间,提高大鼠的生存率,也能够显著抑制肝移植术后的急性排斥反应,减轻肝组织的炎性病理损伤,改善肝移植术后的肝功能状态。大鼠肝移植术后IRF4表达显著上调,TAC能够显著抑制IRF4的表达上调。体外实验表明,TAC能够显著降低脾脏单核细胞中TAC-NFAT信号通路相关蛋白(IRF4,mTOR,NFAT)以及RORγt和Foxp3的蛋白表达水平。结论:TAC能够通过TAC-NFAT-IRF4信号通路,下调IRF4的表达,而进一步调控Th17和treg的分化与功能,从而介导免疫耐受,改善肝移植术后的急性排斥。这些发现进一步阐明了TAC的免疫药理作用机制,同时也提示IRF4可以作为一种新的肝移植术后急性排斥反应的免疫抑制药物靶点。
【关键词】：肝移植术 他克莫司 干扰素调节因子4 激活T细胞核转录因子
【学位授予单位】：第三军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R657.3
【目录】：

• 缩略语表4-6
• Abstract6-8
• 中文摘要8-10
• 第一章 前言10-12
• 1.1 选题缘由10
• 1.2 研究背景10-11
• 1.3 研究意义11
• 1.4 研究内容11
• 1.5 研究方法11-12
• 第二章 大鼠肝移植急性排斥模型的建立与TAC治疗肝移植术后急性排斥反应的药效评价12-21
• 2.1 引言12
• 2.2 材料与方法12-15
• 2.3 结果15-20
• 2.4 讨论20-21
• 第三章 IRF4在TAC治疗肝移植术后急性排斥反应中的作用机制研究21-34
• 3.1 引言21
• 3.2 材料与方法21-26
• 3.3 结果26-31
• 3.4 讨论31-34
• 全文总结34-35
• 参考文献35-39
• 文献综述 IRF4在效应T细胞分化调控中起着关键作用39-56
• 参考文献50-56
• 攻读硕士学位期间发表的论文及参与的课题56-57
• 致谢57

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1 唐腾骞;IRF4在TAC治疗肝移植术后急性排斥反应中的作用机制研究[D];第三军医大学;2015年

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本文编号：990386