中国肾癌患者服用舒尼替尼后PK、AEs及SNPs的相关性研究

发布时间：2017-04-11 00:49

  本文关键词：中国肾癌患者服用舒尼替尼后PK、AEs及SNPs的相关性研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：目的:研究舒尼替尼诱导的不良反应(AE)、相关单核苷酸多态性(SNPs)和血药浓度三者的相关性。方法:1、建立同时检测人血浆中舒尼替尼和活性代谢产物N-去乙基舒尼替尼(SU12662)浓度的HPLC-MS/MS法,检测肾癌患者服用舒尼替尼后的有效血药浓度。2、按照不良反应标准3.0版(NCI-CTC 3.0)对患者产生AE的严重程度进行分级,研究中国肾癌患者服用舒尼替尼后AE的发生频率以及稳态血药浓度与AE严重程度的相关性。3、多重SNaPShot检测方法对,CYP3A4(rs35599367),CYP3A5(rs776746),ABCB1(rs2032582,rs1128503,rs1045642),ABCG2(rs2231142),PDGFRα(rs1800812),FLT3(rs1933437)八个位点进行基因分型。单因素和多因素分析法,研究上述八种SNPs与AE的相关性。4、建立含有每例患者完整信息的Pheonix数据文件,通过Pheonix软件,采用一房室模型和一级条件评估法(FOCE)描述舒尼替尼的PK。分别通过图形验证法,Bootstrap验证法和直观预测检验法(VPC验证法)验证最终模型的稳定性和有效性,研究中国肾癌患者的舒尼替尼群体药动学(PPK),探索舒尼替尼药动学的影响因素。结果1、建立了血浆中舒尼替尼和SU12662的HPLC-MS/MS分析方法;梯度洗脱的方法将舒尼替尼和代谢产物有效分离。舒尼替尼在0.5~200 ng·mL-1内呈良好的线性关系(r2=0.9975),SU12662在0.25~100 ng·mL-1内呈良好的线性关系(r2=0.9998),二者的准确度,日内、日间精密度均合格。该方法简便快速,准确度高,灵敏度好,专属性强,适用于人血浆中舒尼替尼和SU12662浓度的测定。2、患者服用舒尼替尼后常见的AE为手足综合征(HFS),疲乏,高血压,腹泻以及血小板减少,发生率依次为75%,68%,57%,49%和47%。患者发生较严重AE时的稳态血药浓度中位数和平均数均高于那些发生轻度不良反应患者的稳态血药浓度中位数、平均数。3、多因素分析结果表明,FLT3(rs1933437)基因型与患者发生由于无法耐受毒性反应而减量的风险显著相关。ABCB1(rs1128503)基因型与HFS显著性相关。CYP3A5(rs776746)基因型与高血压显著相关。PDGFRα(rs1800812)与血小板减少和HFS的风险显著相关。4、基于53例肾癌患者127个血药浓度数据,建立舒尼替尼PPK最终模型为:CLm/F=53614×(weight(kg)/68.3)0.538×(1 0.314×(Z3=1))×(1 0.269×(Z3=2)×(1 0.308×(Z3=3))×(1 0.0368×(Z3=4))×(1 0.0456×(Z3=5)),其中体重(weight)和ABCB1(rs2032582,Z3)的基因型是影响SU12662表观清除率(CLm)主要因素。图形验证显示,大部分血药浓度预测值权重残差分布在±2之间。最终模型参数估算值均落在Bootstrap验证参数值的95%置信区间内。模型具有很好的稳定性和预测准确性。结论:本研究探索的舒尼替尼药代动力学相关基因多态性,血药浓度与不良反应的相关性结果和建立的舒尼替尼PPK模型的结果提示,监测患者SNPs和血药浓度对临床精准用药具有一定的指导意义。
【关键词】：舒尼替尼 单核苷酸多态性 不良反应 稳态血药浓度 群体药代动力学
【学位授予单位】：安徽医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R737.11
【目录】：

• 缩略词对照表7-8
• 摘要8-10
• Abstract10-13
• 前言13-15
• 第一章 HPLC-MS/MS法检测血浆中舒尼替尼及其活性代谢产物SU12662浓度15-25
• 1 试剂15-17
• 1.1 主要试剂15-17
• 1.2 主要仪器17
• 2 方法17-19
• 2.1 血液样本的收集与处理17
• 2.2 舒尼替尼及其活性代谢产物血药浓度测定方法17-19
• 2.2.1 色谱条件17-18
• 2.2.2 质谱条件18
• 2.2.3 舒尼替尼和SU12662标准溶液的制备18-19
• 2.2.4 血浆样品的处理19
• 3 方法学考察及结果19-24
• 3.1 专属性19-20
• 3.2 标准曲线和定量下限20-21
• 3.3 精密度与回收率21-22
• 3.4 样品稳定性考察22-23
• 3.5 基质效应23-24
• 4 讨论24-25
• 第二章 舒尼替尼稳态血药浓度与不良反应的相关性研究25-35
• 1 研究对象25-26
• 2 主要仪器26
• 3 方法26-27
• 3.1 患者血样收集和不良反应评估26
• 3.2 血药浓度监测26-27
• 4 统计方法27
• 5 结果27-33
• 5.1 人口学特征资料27-29
• 5.2 中国肾癌患者服用舒尼替尼后的不良反应29-31
• 5.3 稳态血药浓度与不良反应严重程度的相关性31-33
• 6 讨论与结论33-35
• 第三章 舒尼替尼相关单核苷酸多态性与不良反应的相关性研究35-48
• 1 研究对象36
• 2 主要试剂36
• 3 主要仪器36-37
• 4 方法37-41
• 4.1 血液基因组DNA提取37
• 4.2 PCR扩增37-39
• 4.3 PCR产物凝胶回收及纯化39-41
• 4.4 测序反应及纯化41
• 4.5 舒尼替尼不良反应监测41
• 5 统计分析41
• 6 结果41-47
• 6.1 中国肾癌患者相关基因型频率分布41-43
• 6.2 影响中国肾癌患者服用舒尼替尼后不良反应的因素43-47
• 7 讨论与结论47-48
• 第四章 舒尼替尼在中国肾癌患者体内的群体药动学研究48-61
• 1 材料与方法48-51
• 1.1 设备与软件48
• 1.2 数据来源48
• 1.3 数据采集48-49
• 1.4 模型的建立49-51
• 1.5 PPK模型的验证51
• 1.5.1 图形验证法51
• 1.5.2 内部验证法51
• 2 结果51-60
• 2.1 入组患者基本资料51
• 2.2 舒尼替尼药动学模型51-52
• 2.3 最终模型的确立52-56
• 2.4 最终模型的图形评价56-58
• 2.5 模型的内部验证58-60
• 2.5.1 Bootstrap验证58
• 2.5.2 视觉预测检验法（VPC验证法）58-60
• 3 结论与讨论60-61
• 全文小结与展望61-63
• 参考文献63-66
• 附录66-68
• 本人简历68-69
• 致谢69-70
• 综述70-79
• 参考文献77-79

【相似文献】

中国期刊全文数据库 前10条

1 方正;韦萍;杨照;;舒尼替尼合成路线图解[J];中国医药工业杂志;2007年11期

2 陈逢生;石敏;罗荣城;;多靶点酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼的研究进展[J];临床肿瘤学杂志;2008年03期

3 缪景霞;宋双;粟东云;张兰英;;舒尼替尼引起全身大面积淤斑1例[J];护理研究;2009年32期

4 王尔兵;王肇炎;;多靶点酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼临床评价[J];世界临床药物;2007年05期

5 刘彪;林蓉;廖健宇;李子成;陈珂磊;;舒尼替尼的合成[J];中国医药工业杂志;2007年08期

6 杨梅;汤致强;;苹果酸舒尼替尼胶囊[J];中国新药杂志;2009年04期

7 吴小艳;;贝伐单抗和舒尼替尼可导致颌骨坏死[J];药物不良反应杂志;2011年01期

8 季建美;徐小红;;舒尼替尼治疗晚期肺癌肺空洞形成1例[J];临床肺科杂志;2012年03期

9 冯艳红;;舒尼替尼对转移性肾肿瘤的安全性及护理观察[J];中国现代药物应用;2012年05期

10 张文婷;桂玲;贡雪們;刘东;;苹果酸舒尼替尼致不良反应30例调查分析[J];中国医院药学杂志;2013年05期

中国重要会议论文全文数据库 前5条

1 陈贵平;李方印;王华;王宗平;邱彭年;刘卓;宋正波;;舒尼替尼治疗晚期转移性肾癌22例报告[A];2012浙江省医学会男科学、泌尿外科学术年会论文汇编[C];2012年

2 吴晶;张楠;董鹏;;舒尼替尼一线治疗中国转移性肾细胞癌患者的药物经济学评价[A];2011年中国药学大会暨第11届中国药师周论文集[C];2011年

3 胡骁轶;王国民;郭剑明;林宗明;孙立安;许明;徐志兵;王杭;戎瑞明;仓晨;;舒尼替尼治疗晚期肾癌中血液学不良反应的诊治体会[A];华东六省一市泌尿外科学术年会暨2011年浙江省泌尿外科、男科学学术年会论文汇编[C];2011年

4 于楠;吴翔;李学松;高莹;何志嵩;郭晓蕙;;29例应用舒尼替尼治疗肾细胞癌患者的甲状腺功能观察及分析[A];中华医学会第十次全国内分泌学学术会议论文汇编[C];2011年

5 胡R

本文编号：297916