PcG蛋白HPC2和RING1对Notch信号途径关键转录因子RBP-J的调控作用的研究

发布时间：2021-07-10 10:22

　　Notch信号途径是在发育过程中通过介导细胞间的相互作用而调控细胞分化方向的重要信号途径，在进化中高度保守。在果蝇胚胎发生早期，通过对Notch受体及其相关分子进行的大量丧失功能突变的研究证实，Notch信号调节果蝇多种组织在不同阶段的分化。在小鼠，突变Notch受体及其下游关键转录因子RBP-J（Recombination signal binding protein-Jκ）均可导致小鼠胚胎早期死亡，同时伴有中胚层的体节发育障碍，神经管不能闭合等现象，说明Notch受体是在胚胎发育中调节前体细胞分化方向的关键分子。最近，韩骅与其他研究者的研究结果都表明，在成年小鼠条件性剔除Notchl或其下游转录因子RBP-J可引起T淋巴细胞和B淋巴细胞分化方向的改变，说明Notch／RBP-J信号途径在成年个体中也是细胞分化的主要调节因素之一。因此，深入研究Notch信号途径的功能及其作用机理，对于理解胚胎发育、干细胞分化及相关疾病的发生都具有重要的理论和实践意义。 Notch为Ⅰ型单次跨膜受体，其配体Delta家族分子也是跨膜蛋白。当相邻细胞间的Notch受体和配体相互作用后，由蛋白酶催化... 

【文章来源】：中国人民解放军空军军医大学陕西省 211工程院校

【文章页数】：90 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

Notch受体(右)和配体(左)结构示意图

雨加州LIN一12重复序列，其中第11、12个EGF样重复序列负责和配体结合。Notch胞内区困IC)则含有多个功能结构域，从近膜处依次为RAM(RBP一Jassoeiationmoleeule)结构域，eDelo从nkyrin重复序列，转录激活结构域以及PEST结构域等。其中RAM结构域介导NIC与转录因子RB户一J的结合，而cDc10/Ankyrin重复序列和转录激活结构域与NIC的转录檄活作用有关。Notch的配体(Delta家族蛋白)也是跨膜蛋白。它们的胞内区很短，胞外区含有数量不等的EGF样重复序列，N端含有一个富含半肤氨酸的DsL(Delta一serrate一Lag2)基序，在与Notch受体的相互作用中起关键作用。当相邻细胞间的Notch受体和配体相互作用后，Notch受体被激活，其NIC受蛋白酶催化作用而从近膜处裂解并释放出来。释放的Nlc不经其它信号转导分子的作用而直接入核，并通过其RAM结构域与转录因子RBP一J相互作用，激活含有RBP一J识别位点的启动子的转录，从而调节细胞分化相关基因如现s(HairyandenhancerofsPlite)家族分子的表达，继而拮抗MyoD等分化基因表达(图2)。值得注意的是，哺乳类的四种Notch受体都需要RBp一J介导其转录激活活性I2]。

图4.PCG复合体介导的转录抑制。A.入G复合体通过组建染色质结构抑制基因表达.B、PCG复合体能直接与基本转录因子或基因特异性调节因子相互作用。C.PcG复合体被募集至PREs上，P既s通过成环直接与启动子结合。D，PcG复合体被募集至多个PREs上与启动子结合。E.PcG蛋白募集受控基因至特有的核区。另外，有证据显示组蛋白修饰也和PcG发挥抑制功能有关。如哺乳动物中EED蛋白和果蝇中Esc旧(z)复合体的抑制功能的发挥与组蛋白脱乙酸化酶(HDAO相关[80，81l;突变果蝇中功能与组蛋白脱乙酞化酶相似的ATP依赖的染色质重构因子Mi一2可引起PcG抑制功能丧失[82]。然而，


本文编号：3275734