GABA B 受体通过Gi/o蛋白不同亚基调节下游信号及功能研究

发布时间：2021-08-14 02:48

　　GABAB受体是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的代谢型受体,属于C家族G蛋白偶联受体（G protein coupled receptor, GPCR）。 GABAB受体参与了多种神经活动并扮演着非常重要的角色,其功能失调会导致癫痫、抑郁、痉挛、焦虑、药物成瘾和认知损伤等多种神经类疾病。最近研究表明,GABAB受体与脆性X染色体综合征（fragile X syndrome, FXS）也密切相关,FXS是由于fmr-1基因沉默导致脆性X智障蛋白（fragile X mental retardation protein, FMRP）表达不足而引起的一种常见的遗传性精神发育迟滞疾病。GABAB受体的激动剂baclofen在FXS动物模型和临床实验中表现出良好的治疗效果。然而之前的很多研究大都集中在GABAB受体对FXS表型影响的研究上,对于GABAB受体下游信号通路如何调控FXS的具体分子机制并不清楚。在本论文的第一部分研究中,我们利用体外培养的小鼠小脑颗粒神经元为模型,发现特异性激活GABAB受体可以诱导转录因子CREB的磷酸化,进而促进fmr-1基因的转录并且... 

【文章来源】：华中科技大学湖北省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

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GABAb受体激活机制示意图在没有激动剂存在的情况下，GB1和GB2亚基VFTs区处于开放状态，二聚体HD区也处于一个相对位置

Domain)由第3和第4外显子编码（紫色框），配体结合区（白色框）由5-14号外显子编码。次跨膜结构域（蓝色框）由第15-21兮外显编码，C末端由22和23号外显子编码，其中包了卷曲螺旋结构域（黄色框）和内质网滞留信号（黑色框）。B,GB1不用亚型对比。Fig.1,3 Schematic structures of GABAbi isoforms. (A) GBla is encoded by 23 exons. The Sushdomains (SDs) (purple box) in the N-terminal are encoded by exons 3 and 4, the ligand-binding domai

GB1亚基包含一个大的与GABA结合的胞外区(VFT)，GB2亚基则和Gi/o蛋内偶联，抑制腺tJ酸环化酶活性。GB1和GB2亚基和很多胞内或胞外蛋白结合参与受体运输、错定以及下游信巧。突触前膜GABAb受体下调屯压门控韩离子通道活性从而抑制神经递质释放。突触后膜GABAB受体激活Kir3型K离子通道导致超极化进而诱导IPSCs。此外，GABAb受体通过转激活IGF-1R激活PDK/Akt信号通路，保护神经细胞调亡。Fig.1.4 Downstream signaling mediated by GABAb receptors. The GABAb receptor is an obligatoryheterodimer formed by GBl and GB2 subunits. The GBl subunit contains a large extracellular domain


本文编号：3341616