REGγ缺陷通过CK1δ-Mdm2-p53通路导致小鼠发生早衰

发布时间：2021-08-21 14:27

　　REGy（又称PA28γ、PSME3或者Ki抗原）属于11S蛋白酶体激活因子家族的成员,REGγ在细胞核中定位,并且参与细胞周期以及细胞凋亡的调控。据报道,REGy不仅参与多种肿瘤的发生发展而且参与几种重要蛋白如细胞周期依赖的蛋白激酶抑制因子p21,SRC3,p19,HCV核心蛋白以及Smurf1的降解。另外,REGγ可以作为MDM2和p53结合的重要辅助因子从而参与p53的降解。本论文的研究表明REGγ在体内和体外都参与p53的调控。首先我们发现在A549细胞中,REGγ可以降低p53的蛋白水平。但是REGγ-p53信号通路在生物体内的作用仍然不明确。我们在后续的实验中表明,REGγ缺陷的小鼠提前出现衰老相关的现象并且这种衰老现象与p53的非正常调控有关。同时抗体芯片实验表明CK1δ是REGγ的一个直接底物蛋白,我们发现基因沉默CK1δ或者抑制CK1δ的活性可以阻止Mdm2蛋白的降解,更令人感兴趣的是虽然在REGγ-/-的小鼠组织中Mdm2的转录水平升高了,但是其蛋白水平发生降低并最终导致p53蛋白水平的增加。我们在REGγ-/-的小鼠的基础上建立了p53异构体基因型的小鼠,从而使p... 

【文章来源】：华东师范大学上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：117 页

【学位级别】：博士

【文章目录】：
摘要
ABSTRACT
目录
第一章 文献综述
    第一节 蛋白酶体激活因子REGγ的研究进展
        1.1 蛋白酶体降解系统
        1.2 REGγ的研究进展
        1.3 本节小结
    第二节 衰老肿瘤与p53之间关系的研究进展
        2.1 衰老与肿瘤关系的研究概述
        2.2 p53对衰老调控的研究进展
        2.3 本节内容小节
    第三节 本研究的目的与意义
第二章 实验材料与实验方法
    第一节 实验材料
    第二节 实验方法
第三章 实验结果与分析
    第一节 REGγ调控衰老的前期基础
        1.1 REGγ在体外和体外对p53的调控的前期基础
        1.2 前期观察REGγ缺失小鼠衰老的表型
        1.3 本节内容小结
    第二节 REGγ敲除小鼠出现衰老的表型
        2.1 REGγ缺陷小鼠早衰表型
        2.2 REGγ缺陷小鼠的皮肤出现衰老表型
        2.3 本节内容小结
    第三节 REGγ通过Mdm2调控p53的表达
        3.1 在小鼠体内REGγ依赖Mdm2降解p53
        3.2 REGγ稳定Mdm2
        3.3 本节内容小结
    第四节 REGγ与酪蛋白激酶1δ相互作用并降解酪蛋白激酶1δ
        4.1 REGγ缺陷导致CK1蛋白水平升高
        4.2 REGγ与CK1δ有相互作用
        4.3 REGγ可以降解CK1δ
        4.4 本节内容小结
    第五节 REGγ-CK1δ-Mdm2-p53信号通路
        5.1 REGγ依赖CK1δ稳定Mdm2
        5.2 在DNA损伤情况下REGγ更稳定Mdm2
        5.3 组织中的REGγ-CK1δ-Mdm2-p53信号通路
        5.4 本节内容小节
    第六节 REGγ缺陷引起的衰老依赖于Mdm2对p53的调控
        6.1 体外高表达Mdm2缓解MEF-/-细胞的衰老
        6.2 p53蛋白水平的降低缓解REGγ-/-小鼠早衰症状
        6.3 本节内容小节
第四章 讨论与展望
    (一）本论文主要研究发现：
    (二）讨论与展望
附录Ⅰ
附录Ⅱ
参考文献
后记


【参考文献】：
期刊论文
[1]SRC-3/AIB1:transcriptional coactivator in oncogenesis[J]. Sophia Y TSAI,Ming-jer TSAI.  Acta Pharmacologica Sinica. 2006(04)



本文编号：3355777