心脏体外循环术后血Cys-C、尿Kim-1的浓度变化及对AKI的诊断价值

发布时间：2018-02-26 14:33

本文关键词： 心脏移植体外循环急性肾损伤 Kim-1 Cys-C ROC-AUC　出处：《南方医科大学》2016年硕士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：研究背景临床上缺血性心脏病、不能手术矫治的先天性心脏病及特发性心肌病等造成的不可逆转的终末期心衰,可供选择治疗的方法有限,对于进展至终末期的心衰,同种异体心脏移植仍然是目前最有效的治疗手段。现今,世界上累计已有10多万人因为终末期心衰接受了心脏移植,而且这个数字还在持续以每年5000多例的速度增涨。2014年,仅中国内地已施行心脏移植近300例。在开展大多数心脏外科手术时,需要使用到体外循环技术,即心肺分流术,能引起炎症细胞因子的释放,导致免疫炎症反应,急性肾损伤是其中的重要并发症。随着科学技术、手术技术和围手术期管理的技术不断提高,心脏移植术成功后仍近30%患者面临急性肾损伤的威胁。其中1%-2%的患者因为继续肾损伤控制不理想需要血液净化治疗,因此,早期诊断是早期及时治疗、降低病死率的关键。既往临床工作者以血肌酐(serum creatinine, Scr)的升高作为诊断AKI的标准指标,以Scr作为参考指标估测肾损伤程度存在有如下局限：首先,Scr水平受性别、年龄、体重、肌肉量、进食及药物使用等因素的影响;其次,Scr仅与肾小球滤过率(glomerulaf filtration rate, GFR)相关,不能直接反映肾小管损伤的程度；再次,心脏在体外循环手术过程中,机体处于非稳态。处于非稳态的机体血肌酐水平不能如实反应肾小球滤过功能,并且尿量的评估需排除容量不足、利尿剂的使用等影响因素。只有在肾脏储备功能下降明显时才会上升,通常在肾脏损伤2-3d后才会出现血肌酐的变化。因此,早期及时诊断心脏体外循环术后AKI对心脏围手术期监护具有重要作用。近年来,对AKI的早期生物标记物：肾损伤分子-1(Kidney injury molecule-1, Kim-1)、胱抑素C (cystatin-C, Cys-C)进行了大量的临床研究。与Scr比较,这些新型生物标记物能更早地反映肾脏损伤程度,并能不同程度地预测患者是否需要肾脏替代治疗(RRT)或死亡率。Cys-C是由120个氨基酸组成的生物活性分子,相对分子质量小,是一种内源性、碱性非糖化蛋白质,肾小球滤过膜可将其大部分经自由滤过,在近端小管上皮细胞代谢,不被分泌释放,且不会自肾小管重吸收入血液：同时,Cys-C不受高龄、既往肾脏功能受损、高血压、动脉粥样硬化及糖尿病等因素影响,是不同人群心脏术后较为可靠的预测因子。心脏术后缺血低灌注导致近端小管功能结构损伤,对小分子微量蛋白的重吸收功能下降,尿中Cys-C浓度可上升达200倍,是肾小管损伤的敏感标志物,与AKI的严重程度有关,且常规储存条件下尿中Cys-C分子具有高度稳定性,方便测量。前期研究中我们已经比较了Scr和血清Cys-C在心脏手术后AKI早期诊断的价值,发现Cys-C早期诊断心脏体外循环手术后AKI的价值有限,对检测术后AKI的进展和持续状态有意义,Scr对术后早期诊断AKI较为敏感,术后第一天Scr对AKI仍有重要诊断价值。然而其二者联合诊断心脏体外循环手术后AKI能否具有更强的敏感性和特异性呢?是本文深入研究的出发点。Kim-1是表达于T细胞表面的一类蛋白分子,参与T细胞功能调节和免疫应答过程。急性肾损伤时,无论肾脏近端小管上皮细胞受损加重还是修复,Kim-1都有显著表达及释放,而在肾小球及肾小管间质细胞无表达,和小管间质性炎症及纤维化存在一定关系。Kim-1表达阳性的近端肾小管上皮细胞可转变为吞噬细胞,吞噬凋亡细胞和细胞碎片,促进凋亡细胞的清除以及损伤小管细胞的再生。Kim-1具有正常肾脏组织不表达,损伤肾脏组织高表达,肾小管上皮修复仍维持表达的特点。因此,尿中Kim-1水平不仅是肾损伤的标志物,还能预测急性肾小管坏死风险,是早期诊断急性肾脏损伤实用的生物学标志物,被视为可能具有广阔的临床应用前景的AKI早期生物标记物。当前对Kim-1诊断界彳百值的研究尚较少,尚未被临床广泛应用。动物实验表明Kim-1相比依赖Scr和尿量的RIFLE和AKIN诊断方法,能更早诊断AKI。文献报道患者心脏术后并发不良反应的过程中伴发AKI的发生率5%-47%不等,患者一旦在术后并发AKI,患者住院时间和ICU监护时间显著延长,死亡率明显增高。目前已有多个单中心临床试验探索在心脏术后Kim-1早期诊断AKI的应用价值,但各研究样本量均有限,各研究关于Kim-1诊断AKI能力的结论不一,Kim-1与AKI的关系仍需要进一步验证分析。研究目的前瞻性研究患者在心脏体外循环手术后血Cys-C、尿Kim-1浓度的动态变化,评价两项指标在心脏体外循环手术后急性肾损伤中的早期诊断价值。研究方法1.血Cys-C、尿Kim-1浓度在心脏体外循环术后的动态变化前瞻性收集南方医院2013年10月-2014年10月于心胸外科体外循环下行心脏手术的患者82例病例资料,采集患者术前及术后2h、4h、6h、12h、24h、48h血标本各3mL、尿标本各6mL, Scr采用酶法检测,Cys-C采用颗粒增强透射免疫比浊法(Cys-C试剂盒,丹麦Da-koCvtomation公司)检测,均同时在HITACHI:717045全自动生化分析仪上进行分析。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测尿Kim-1(美国RD),均经复测后取均值,为避免尿量对尿Kim-1水平的影响,监测结果经尿肌酐校正。纳入标准见第二章；分组标准参照2005年阿姆斯特丹急性肾损伤合作研讨会标准(AKIN):Scr较基线值增加26.5μmol/L(或0.3mg/dL)或增加至基线值的1.5-2.0倍。2.Scr联合血Cys-C早期诊断心脏体外循环术后急性肾损伤的价值依据上部分检测的患者心脏体外循环术后Scr和血Cys-C值。运用受试者工作特征曲线(AUC-ROC)下面积评价Scr、Cys-C或二者联合分别对心脏体外循环手术后AKI的早期诊断价值,分组标准同上。3.尿Kim-1在心脏体外循环术后急性肾损伤早期诊断的meta分析通过计算机检索Medline、Cochrane图书馆、EMBASE、Web Of Science Database、Elsevier Science Direct Database、CNKI、VIP数据库、万方数据库,检索Kim-1在患者心脏术后急性肾损伤早期诊断的相关临床研究,采用精确性研究的质量评估方法(QUADAS)评价文献质量,STATA 12.0和Meta-Disc1.4版软件进行数据统计分析。统计学异质性采用卡方检验,显著水平a=0.05。对来源于阈值效应引起的异质性,采用灵敏度对数与(1-特异度)对数的Spearman相关系数评估,非阈值效应引起的异质效应分别采用,和H统计量进行评估。I250%判定为异质性较低,I275%时判定为异质性显著。异质性I275%时采用固定效应模型,反之采用随机效应模型。采用Meta-Disc分析阈值效应,采用STATA探索异质性来源,合并诊断试验的敏感度(sensitivity, SEN)、特异度(specificity, SPE)、阳性似然比(positive likelihood ratio,PLR)、阴性似然比(negative likelihood ratio,NLR)、诊断比值比(diagnosis odds ratio,DOR)、曲线下面积(area under the curve, AUC)及其95%可信区间(CI)。采用STATA绘制漏斗图定性判别及Egger线性回归法定量判别综合分析发表偏倚。研究结果1.在AKI组：术后2h Scr开始升高,同非AKI组相比,术后12h增高显著(P=0.0450.05),24h达到高峰,48h呈逐渐下降趋势；同非AKI相比,术后4h血Cys C水平增高显著(P=-0.010.05),6h达到高峰,至48h仍维持较高水平；尿Kim-1/Ucr水平从术后2h开始有持续增高趋势,同非AKI相比,术后2h即可表现出显著增高(P0.05),至12h左右达峰值,术后12h至48h持续维持在一个较高水平。2.同术前Scr、血Cys C、尿Kim-1/Ucr值比较,术后2h Scr水平显著升高(P0.05),而血Cys C水平于术后4h显著增高(P0.05)；尿Kim-1/Ucr术后6h开始与术前比较有统计学意义(P0.05)。3.ROC曲线分析显示：术后24h Scr诊断心脏体外循环术后AKI效能优异,ROC-AUC 0.99;术后6h血清Cys C诊断AKI效能优异,ROC-AUC 0.95;术后6h Scr联合血清Cys C诊断AKI体现优异效能,ROC-AUC 0.95;术后6h Cys C诊断AKI敏感性为1、特异性为0.98,均较同期Scr表现更高的价值,而与同期Scr联合Cys诊断比较,其敏感性、特异性未见明显差异。4.敏感分析探索异质性来源,敏感分析剔除Han[11]等研究后合并敏感度为0.87(95%CI,0.81 0.92)P=0.5776,=0.0%、特异度0.78(95%CI,0.740.81)P=0.00,=87.1%、阳性似然比4.07(95%CI,2.70 7.12)P=0.00,=78.2%、阴性似然比0.19(95%CI,0.13 0.28)P=0.7303,=0.0%、诊断比值比28.03(95%CI,15.95 49.27)P=0.8640,=0.0%。汇总受试者工作曲线下面积为0.9155。以Kim-1术后监测时间点为指标进行亚组分析,结果表明术后2h Kim-1诊断心脏体外循环术后伴发急性肾损伤敏感度0.87、特异度0.73、诊断比值比21.84、曲线下面积0.8954。而术后6-12h Kim-1诊断心脏术后伴发急性肾损伤敏感度0.89、特异度0.76、诊断比值比33.78、曲线下面积0.9351。研究结论1.血清Cys-C较Scr提前18h准确诊断心脏体外循环术后AKI患者,并且血Cys-C对监测术后AKI发展状态较Scr更有优越性；2.术后6h血Cys-C、Scr联合诊断心脏体外循环术后AKI价值优异,但与同期血清Cys-C诊断AKI相比较,其敏感性、特异性未见明显差异,未能体现出更优越的诊断效能。3.术后2h Scr水平监测即与术前值存在统计学差异,但未达到AKI诊断标准,术后12h Scr水平在实验组间表现出统计学差异,术后24h才表现出优异的诊断效能,表明以Scr诊断心脏术后AKI受干扰因素影响,敏感性缺乏理想。4.虽然术后6h尿Kim-1/Ucr与术前值比较,才表现出统计学差异,但术后2h尿Kim-1/Ucr诊断AKI价值优异,至48h仍持续维持优异的诊断效能,可检测时间窗口较大,可作为AKI诊断的良好指标。5.系统分析表明心脏体外循环术后6-12h尿Kim-1诊断AKI具有较高诊断准确性。
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【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R654.2

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