骨骼肌能量代谢与肌纤维结构偶联调控机制研究
本文选题：骨骼肌 + 肌纤维收缩 ； 参考：《南京大学》2017年博士论文
【摘要】：骨骼肌是人体最大的能量代谢器官,约占人体体重的40%。骨骼肌代谢功能异常在众多代谢性疾病的发生发展中发挥重要作用。线粒体能量产生和肌纤维收缩是骨骼肌功能的两个决定因素。骨骼肌肌纤维根据其收缩特性分为慢型肌纤维和快型肌纤维,若按其代谢特征又可分为氧化型和糖酵解型肌纤维。慢型肌纤维线粒体含量丰富主要通过线粒体氧化代谢产生能量。反之,快型肌纤维线粒体含量相对较少,主要通过糖酵解产生能量。骨骼肌肌纤维收缩与线粒体功能两者必须协同调节才能应对生理或者病理刺激。若这者协同调节机制遭到破坏,骨骼肌生理功能会发生紊乱,从而导致机体能量代谢失衡,加速代谢紊乱和肌肉疾病的发生。然而,长期以来人们对于骨骼肌的肌纤维收缩与线粒体功能这两者精密协同偶联调控骨骼肌生理功能的分子机制还不清楚。以往的研究显示核受体PPARs,ERRs,它们的共激活因子PGC-1α,以及AMPK在骨骼肌能量代谢和肌纤维类型决定中都发挥着重要调控作用。我们实验室前期研究发现慢型肌纤维结构基因Myh7和Myh7b内含子编码的miR-208b和miR-499参与调控慢型肌纤维生成机制。此外,研究还表明人体肌肉miR-499的表达水平与慢型肌纤维的比例以及代谢参数成正相关,这些数据均暗示miR-499可以调控骨骼肌能量代谢。因此,我们提出了一个假设,miR-499和miR-208b可能是调控骨骼肌能量代谢与肌纤维收缩紧密偶联的一个重要因子。为了探索这一假设,我们首先检测miR-499和miR-208b在肌纤维发育与肌纤维转型过程中的表达水平以及对应的线粒体氧化呼吸能力,我们发现miR-499和miR-208b的动态变化与线粒体的氧化呼吸能力高度正相关。小鼠体内实验验证了肌肉特异的miR-499转基因小鼠线粒体功能增加,从而促进了运动过程中脂肪酸的氧化代谢,线粒体相关基因的表达和线粒体酶活性以及线粒体呼吸能力。进一步,我们发现MCK-miR-499小鼠中线粒体功能的增加是由于PGC-1α蛋白的急剧升高引起的。在miR-499转基因小鼠肌肉中特异的敲除PGC-1α可以逆转miR-499对线粒体功能的增加作用。进一步的作用机制研究发现,miR-499通过直接抑制与AMPK相互作用的Fnip1蛋白,从而激活AMPK/PGC-1α信号通路来促进线粒体的氧化代谢功能。此外,我们还在肌细胞中同时抑制miRNAs和Fnip1确证了 miR-499通过抑制Fnip1来增加肌细胞的线粒体功能。综合小鼠和细胞的实验结果,我们发现了一个新的miR-499/Fnip1/AMPK信号通路调控骨骼肌线粒体功能与肌纤维收缩的偶联。杜氏肌肉萎缩症是一种发病最为普遍而且严重的肌肉萎缩疾病。我们还在杜氏肌肉综合症的小鼠模型mdx中,发现miR-499和miR-208b的表达水平显著降低,这一结果与mdx小鼠中线粒体功能降低和慢型肌纤维减少是相一致的。为了确定miR-499是否可以改善mdx小鼠的疾病表型,我们在mdx小鼠肌肉中特异的过表达miR-499,发现可以显著增加mdx小鼠肌肉的线粒体功能,并且可以缓解一系列肌肉萎缩症的病理表型,说明在mdx小鼠中重新激活这一通路可以显著缓解肌肉萎缩疾病。综上所述,我们发现了一个miR-499/Fnip1/AMPK通路协同调控骨骼肌纤维转型与线粒体能量代谢功能,并且激活这一通路可以缓解肌肉疾病。
[Abstract]:In order to explore this hypothesis , we have found that the expression level of miR - 499 in skeletal muscle and the function of muscle fibers play an important role in the development of muscle fiber .
【学位授予单位】：南京大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R68
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，本文编号：2022202
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