IL-4、ALDH1A2基因多态性与重度膝关节骨性关节炎发病风险的相关性研究

发布时间：2017-04-17 02:05

  本文关键词：IL-4、ALDH1A2基因多态性与重度膝关节骨性关节炎发病风险的相关性研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：目的:从基因遗传角度,探讨华北地区汉族人群中IL-4(rs8179190)和ALDH1A2(rs3204689)的基因多态性与膝关节骨关节炎(knee osteoarthritis,KOA)发病率及严重程度的关系,为我国KOA高危人群的普查与监测提供重要的分子依据,同时也为揭示KOA的治疗提供新的思路。骨关节炎(osteoarthritis,OA)是造成关节疼痛与功能障碍最常见的疾病,目前已成为全球第四大致残性疾病。现已证明OA是一种受多种因素调控的遗传性疾病。白介素4(interleukin-4,IL-4)是重要的抗炎性细胞因子,在骨关节炎的关节液中含量明显升高,有研究显示IL-4基因3内含子的可变重复序列多态性可能影响IL-4基因的表达,从而影响膝骨关节炎的发病。乙醛脱氢酶1家族A2成员(Aldehyde dehydrogenase 1 family member A2,ALDH1A2)是催化视黄醛氧化为维甲酸的关键酶,维甲酸与其受体结合可以调控基因表达,进而调控细胞的生长和分化。国外研究证实ALDH1A2基因与重度手关节骨关节炎(hand osteoarthritis)的发生明显相关。但目前国内对IL-4和ALDH1A2基因多态性与重度膝骨关节炎关系尚无文献报道,本研究有助于KOA易感基因的定位,有望为我国KOA高危人群筛查、早期防治、药物研制以及KOA基因芯片的开发提供重要依据。方法:采用基于人群的病例-对照研究方法,收集189例KOA患者作为病例组和195例相对健康个人作为对照组,在患者知情同意的情况下,采集每个研究对象的静脉血1ml,并记录其病史及相关个人资料。用TIANamp血液基因组提取试剂盒提取,收集的血液标本白细胞基因组DNA,采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析法(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism,PCR-RFLP)和聚合酶链反应-连接酶检测反应法(polymerase chain reaction-ligase detection reaction,PCR-LDR),检测IL-4(rs8179190)和ALDH1A2(rs3204689)基因多态性位点的基因型及等位基因分布频率。数据统计分析采用SPSS13.0版软件包(SPSS Company,Chicago,Illinois,USA)进行统计分析,P0.05认为有统计学意义。对每个基因位点的基因型及等位基因分布频率,进行Hardy-Weinberg平衡分析。对病例组与对照组的基因型及等位基因的分布频率比较采用行×列表卡方检验。将KOA患者按照膝关节影像学Kellgren-Lawrence(K/L)分级不同进行分组,利用卡方检验对病例组各基因型在不同组中的分布频率进行分析。按体质指数(Body Mass Index,BMI)及年龄对所有研究对象进行分层分析,利用卡方检验比较基因型在各个分层中有无明显差异性。以非条件Logistic回归法计算经性别、年龄、BMI,校正的相对风险度的比值(odds ratio,OR)及其95%可信区间(confidence interval,CI)结果:1 病例组与对照组中IL-4(rs8179190)、ALDH1A2(rs3204689)等位基因频率及基因型分布频率均符合Hardy-Weinberg平衡(P0.05),表明本研究人群具有群体代表性。2 KOA患者组中BMI≥28kg/m~2(2003年中国成人超重和肥胖症预防控制指南)个体的比例(比值为23.3%)显著高于健康对照组(比值为14.4%)(χ~2=5.014,P=0.025)。肥胖可增加KOA的发病风险,经性别、年龄校正后的OR值为1.16(95%CI=1.09~1.24)。3 IL-4基因(rs8179190)P1/P1型、P1/P2型、P2/P2基因型在病例组的分布频率为59.3%、36.5%、4.2%;在对照组中频率分为38.0%、58.5%、3.5%,两组之间的分布差异有统计学意义(χ~2=18.81,P=0.00)。P1和P2的基因频率在病例组分别为77.5%和22.5%,在对照组分别为67.2%和32.8%,两组的分布差异有统计学意义(χ~2=10.23,P=0.00)。4 ALDH1A2(rs3204689)基因C/C型、C/G型、G/G基因型在病例组的分布频率为64.6%、31.7%、3.7%;在对照组中频率分布为61.5%、35.9%、2.6%,两组之间的分布无显著性差异(χ~2=1.03,P=0.60),C和G的基因频率在病例组分别为80.4%和19.6%,在对照组分别为79.5%和20.5%,两组之间的分布无显著性差异(χ~2=0.11,P=0.75)。5 病例组按照KOA影像学K/L分级进行分组,分为病例组3级和病例组4级,IL-4基因P1/P1型、P1/P2型、P2/P2基因型在病例组3级的频率分布为66.7%、30.0%、2.0%;在病例组4级频率分布为55.8%、39.5%、4.7%,两组之间的分布无显著性差异(χ~2=2.002,P=0.368)。ALDH1A2基因C/C型、C/G型、G/G型在病例组3级的分布频率为70.0%、25.0%、5.0%;在病例组4级分布频率为62.0%、34.9%、3.1%,两组的分布无显著性差异(χ~2=2.06,P=0.36)。6 病例组按照BMI≥28kg/m~2和BMI28 kg/m~2进行分层,将病例组分为肥胖组和非肥胖组,IL-4基因P1/P1型、P1/P2型、P2/P2基因型在肥胖组的频率分布为56.8%、43.2%、0.0%;在非肥胖组频率分布为60%、34.5%、5.5%,两组之间的分布无显著性差异(χ~2=3.19,P=0.20);ALDH1A2基因C/C型、C/G型、G/G基因型在肥胖组的分布频率为61.4%、29.5%、9.1%;在非肥胖组分布频率为65.5%、32.4%、2.1%,两组的分布无显著性差异(χ~2=4.67,P=0.97)。7 病例组按照年龄进行分层,分为60岁≤年龄70岁与70岁≤年龄≤80岁之间,IL-4基因P1/P1型、P1/P2型、P2/P2基因型频率在60-70岁年龄段分布频率为70.5%、27.3%、2.2%;在70-80岁年龄段分布频率为48.0%、45.9%、6.1%,两组的分布差异有统计学意义(χ~2=9.95,P=0.00);ALDH1A2基因C/C、C/G、G/G基因型频率在60-70岁年龄段分布频率为68.2%、28.4%、3.4%;在70-80岁年龄段分布频率为62.2%、33.7%、4.1%,两组的分布无显著性差异(χ~2=0.72,P=0.70)。结论:1 IL-4基因rs3204689 P1/P2位点的多态性可能与我国华北地区汉族人群中KOA易感性相关与严重程度有关,rs3204689位点等位基因P1增加KOA的发病风险;与P2相比P1等位基因增加了KOA发病风险。进一步分析发现,这种作用随着年龄的增加更加明显;携带P1/P2基因型可能显著增加KOA的发病风险,这种影响主要表现在70-80岁老人个体。2 ALDH1A2基因rs8179190C/G位点的多态性可能与我国华北地区汉族人群中KOA易感性及严重程度无关。3 肥胖患者明显增加KOA的发病风险。
【关键词】：膝关节骨关节炎 骨关节炎 IL-4基因 ALDH1A2基因 多态性 膝关节骨关节炎易感性
【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R684.3
【目录】：

• 摘要4-7
• ABSTRACT7-11
• 英文缩写11-12
• 前言12-15
• 材料与方法15-21
• 结果21-24
• 附图24-26
• 附表26-31
• 讨论31-34
• 结论34-35
• 参考文献35-39
• 综述 骨性关节炎发病相关因素的研究进展39-54
• 参考文献48-54
• 致谢54-55
• 个人简历55

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本文编号：312159