代谢重编程促进ER阳性乳腺癌他莫昔芬耐药的机制研究

发布时间：2021-07-03 07:33

　　研究背景:近年来,随着肿瘤的发生率和致死率的不断提高,肿瘤已经成为全球性的公共健康问题而备受关注,肿瘤已经成为我国乃至全球性的公共健康问题,其中,乳腺癌在女性中的发生率始终居于高位,严重威胁着女性群体的健康。乳腺癌根据分子表达分为不同亚型,其中超过70%为雌激素受体（ER）阳性乳腺癌。在过去数十年来,他莫昔芬（Tamoxifen）一直是ER阳性乳腺癌最重要的内分泌辅助治疗药物,然而不幸的是,许多患者,包括用药初始阶段对药物有反应的ER阳性乳腺癌患者,在治疗中都出现了Tamoxifen耐药的情况。关于其耐药的可能机制,众说纷纭,而细胞的代谢重编程可能是药物耐受的重要原因之一。细胞的能量代谢影响着细胞的生存发展,肿瘤细胞的异常代谢引起了人们的极大关注。线粒体是能量代谢的重要场所。肿瘤细胞的线粒体往往存在功能异常。近年来的研究证实,线粒体融合/分裂在肿瘤的发生发展中可能扮演着重要角色。动态线粒体网络的维持对信号转导,ATP产生具有重要影响。线粒体形态上的转换也涉及细胞的存活,凋亡及其代谢稳态。然而,线粒体融合/分裂是否参与肿瘤细胞Tamoxifen耐药目前尚不明确。目的:探索Tamoxife... 

【文章来源】：中国人民解放军空军军医大学陕西省 211工程院校

【文章页数】：131 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

ER和HER2在乳腺癌亚型中的分布（引自MolOncol，2011）

空军军医大学博士学位论文α 的过表达，抑制癌细胞迁移，侵袭，增殖以及血管生成等[18]。近年来有研在乳腺癌中，表皮生长因子（EGF）和胞外信号调节激酶（ERK）的激活会β 的抗肿瘤生长效应[19]。乳腺癌中的各种 ER 及其功能调控如图 2 所示。膜体和ERα36分别激活RTKs的下游分子，包括类固醇激素受体共激活因子（sptorcoactivator，SRC）和磷脂酰肌醇-3 激酶（phosphatidylinositol3-kinase，PI3方面，ERβ 能够抑制 ERα66，同时抑制细胞增殖并且触发细胞凋亡，然而被 ERK 和 PI3K 所抑制。因此，膜 ERs，ERα36 和 ERα66 促进细胞增殖; 然β 可以拮抗它们的活性并诱导细胞凋亡[20]。

图 3 他莫昔芬耐药机制假说一览（引自 Curr Med Chem，2007）[46]总结可能的耐药机制有：ER 及其协同因子修饰，包括突变，翻译后修饰；各因子信号通路的调控；雌激素与 Tamoxifen 竞争与 ER 结合，瘤内 Tamoxifen 含低；细胞代谢模式改变等。、肿瘤代谢重编程近年来，肿瘤细胞代谢重编程被认为是肿瘤的标志之一[47]，在过去十年来，肿胞内代谢重编程引起了研究人员极大的关注，肿瘤细胞的代谢研究飞速发展，成瘤研究的热门领域之一。. 有氧糖酵解与肿瘤.1 Warburg 效应

【参考文献】：
期刊论文
[1]Biological subtypes of breast cancer: Prognostic and therapeutic implications[J]. Ozlem Yersa L,Sabri Barutca.  World Journal of Clinical Oncology. 2014(03)



本文编号：3262162