盐酸氨基葡萄糖关节腔注射用温敏凝胶的制备及其对骨关节炎的药效研究
发布时间：2022-01-16 21:26
氨基葡萄糖是治疗骨关节炎的常用药物之一,具有促进蛋白多糖合成、修复受损软骨组织、抗炎等作用。目前市场上销售的制剂多为其盐酸盐和硫酸盐的片剂和胶囊剂,口服后到达软骨部位的量有限,常影响其临床效果。温敏凝胶作为一种新型药物传递系统,具有控释或缓释、延长药物作用时间、定位靶向性等优点,可以用于多种途径给药。本研究设计构建了可用于关节腔注射的盐酸氨基葡萄糖温敏凝胶,并对其制备方法和相关质量评价进行了研究,同时用家兔骨性关节炎作为实验动物模型,研究了盐酸氨基葡萄糖温敏凝胶关节腔注射对实验性骨关节炎的治疗效果,达到了预期的研究目的。1、考察盐酸氨基葡萄糖溶液的相关性质。配置不同浓度的盐酸氨基葡萄糖溶液并检测其pH值。以溶液性状和药物含量作为考察指标,考察pH值,低温和NaHSO3对氨基葡萄糖稳定性的影响。结果显示:盐酸氨基葡萄糖溶于水后显酸性（pH﹤5）。升高溶液pH值为5、5.5和6,在室温下放置10d后溶液均变为黄色,在低温（4℃）条件下放置10d仅有pH=6的溶液变黄。升高pH值后添加了NaHSO3的溶液在室温下放置10d性状未改变,均为无色透明状...
【文章来源】：四川农业大学四川省 211工程院校
【文章页数】：95 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
正常关节和骨关节炎关节示意图（A：正常关节，B：骨关节炎关节）
3图1-2细胞线粒体凋亡途径Fig.1-2ThemitochondrialpathwayofapoptosisROS和NO除了诱导软骨细胞凋亡外，还能直接或间接的损伤软骨基质。软骨基质组成以胶原蛋白和蛋白聚糖为主。NO可以激活胶原蛋白酶[20]，促进胶原蛋白的分解。ROS可以抑制Ⅱ型胶原蛋白的表达[21]。1.1.2炎症因子的作用有研究显示炎性因子：前列腺素（ProstaglandinE2，PGE2）、肿瘤坏死因子-α（Tumornecrosisfactor-α，TNF-α）和白细胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）在骨关节炎中有重要作用[22]。张其亮等[23]证实在患有骨关节炎的患者的滑液中PGE2、TNF-α、IL-1β表达显著升高，且其表达程度和OA严重程度成正相关。PGE2是花生四烯酸环氧合酶代谢产物，具有扩张血管、引起疼痛、抑制免疫和参与炎症反应等作用。在骨关节炎中，PGE2的病理作用表现在以下几方面[23-25]：①阻止蛋白多糖的合成，破坏Ⅱ型胶原，影响软骨的合成，②增大血管通透性，从而使白细胞在局部聚集，加重关节的炎症反应；③促进血管生成，使软骨细胞过度生长及软骨内骨化增加；④增加破骨细胞的活性，促进骨吸收。软骨细胞和成骨细胞的细胞膜上有4种PGE2的受体，即EP1、EP2、EP3、EP4[26]。Nicolai等[27]认为PGE2可能是和EP2结合后使软骨中Ⅱ型胶原比例减少，而Ⅰ型胶原比例增加，从而使软骨细胞外基质减少，纤维软骨形成增多。Michael等[28]则认为PGE2通过EP2受体抑制P13K／Akt信号传导，进而抑制蛋白多糖的合成。Kayo等[29]实验证明PGE2参与调控关节软骨细胞结缔组织生长因子／CCN家族成员2(CTGF／CCN2)的表达，下调CTGF的表达，而CTGF有利于软骨细胞的增殖。
7图1-3氨基葡萄糖化学结构Fig.1-3StructuralformulaofglucosamineGlcN是机体内一种重要的单糖，是蛋白多糖大分子合成的中间物质[58]，具有多种生理活性，如抗炎、抗肿瘤、增强免疫力等[59-61]，在保健食品和医药品中被广泛使用。在医药方面主要用于治疗骨关节炎。在欧洲，氨基葡萄糖已经作为一种治疗关节炎的处方药，而在美国，氨基葡萄糖被作为保健品使用。2.1氨基葡萄糖治疗骨关节炎的作用机制目前医学界普遍认为GlcN在治疗骨关节炎中主要发挥修复关节软骨，促进软骨细胞和蛋白多糖生成的作用，而GlcN对骨关节炎的作用可能通过多种机制进行。2.1.1促进软骨增生和蛋白多糖合成江敏[62]认为GlcN结构单一，分子量小，在软骨部位以扩散的方式透过细胞外基质接近软骨细胞，通过细胞膜上的葡萄糖转运载体跨膜运输至细胞内。GlcN在细胞内可作为前体分子合成硫酸软骨素、透明质酸等聚氨基葡萄糖，聚氨基葡萄糖进一步和核心蛋白结合形成蛋白多糖。蛋白多糖是软骨基质中的一种重要成分，它能附着在基质的胶原网架上形成一个弹性体，从而起到承载、传导和缓冲压力的作用，进而增强软骨的弹性和强度。GlcN能抑制软骨细胞胶原酶活性，抑制MMPs活性，减轻细胞外基质的损伤。Chih-HaoChen[63]等人研究证明GlcN对软骨细胞的增殖有促进作用，且有利于维持软骨细胞的表型，包括细胞形态，基因表达和基质形成。2.1.2抗炎作用GlcN还具有一定的抗炎作用，但它的抗炎机制和NSAIDs不同。GlcN可以通过刺激软骨细胞合成蛋白多糖，稳定软骨细胞表型发挥抗炎作用。还有研究认
【参考文献】：
期刊论文
[1]膝骨关节炎非手术治疗进展[J]. 林承宇,陈海鹏,陈凯. 风湿病与关节炎. 2018(06)
[2]氨基葡萄糖在骨关节炎中的应用疗效及安全性分析[J]. 刘康妍,凌龙,胡海澜. 中华关节外科杂志(电子版). 2017(06)
[3]安乃近原位凝胶的制备及体外评价[J]. 任丹丹,符华林,刘梦喜,尹戴平,凡国庆,蒋公建. 华西药学杂志. 2017(05)
[4]痛风性关节炎患者血清Dickkopf-1含量与骨破坏、炎症及氧化反应的相关性研究[J]. 贺钰梅,韩秀平,汪丽丽,张永莉,韩刚. 海南医学院学报. 2017(17)
[5]腓骨近端移植治疗桡骨远端骨巨细胞瘤:关节融合与成形的比较[J]. 朱忠胜,张春林,何志敏,薛锋,董扬. 中国矫形外科杂志. 2017(17)
[6]正交试验优选甲硝唑阴道用温敏凝胶的处方工艺[J]. 张军伟,刘珏. 中国药师. 2017(05)
[7]力学失稳态导致骨关节炎的机制研究进展[J]. 纪安琪,邓国英,王秋根,王谦. 上海交通大学学报(医学版). 2017(04)
[8]盐酸赛洛唑啉鼻用温敏凝胶的处方筛选及含量测定[J]. 孙静秋,兰曦,汪细和,张莉. 武警后勤学院学报(医学版). 2017(02)
[9]关节腔注射用甲氨蝶呤温敏凝胶的药效学及体内滞留性评价[J]. 季可非,刘宏,曹金发,郭敏,熊康萍,周萌萌,郭偲. 中国新药杂志. 2017(01)
[10]盐酸氨基葡萄糖治疗骨关节炎的效果观察[J]. 申筠. 中国地方病防治杂志. 2016(09)
博士论文
[1]黄原胶注射液的研制及其对实验性骨关节炎疗效和作用机制的研究[D]. 韩冠英.山东大学 2012
[2]壳寡糖及衍生物抗肿瘤作用、免疫调节作用及其机制的研究[D]. 曹秀明.中国海洋大学 2010
硕士论文
[1]5-氟尿嘧啶温敏凝胶的制备工艺及其体外释药研究[D]. 陈凯.湖北中医药大学 2018
[2]独活寄生汤联合盐酸氨基葡萄糖治疗风寒湿痹兼肝肾亏虚型膝骨关节炎的临床研究[D]. 林麟.福建中医药大学 2017
[3]治疗骨关节炎凝胶剂的制备及其性能评价[D]. 孙桐.青岛科技大学 2017
[4]芎柰温敏凝胶的制备及抗骨关节炎初步药效学考察[D]. 郭嘉俊.广东药科大学 2017
[5]载5-氟尿嘧啶纳米药物和顺铂的壳聚糖温敏凝胶体系对结直肠癌腹膜扩散的治疗研究[D]. 云琴.西南医科大学 2017
[6]关节腔注射用甲氨蝶呤温敏凝胶的研究[D]. 季可非.湖北中医药大学 2016
[7]丹参川芎嗪鼻用温敏凝胶的研制[D]. 郝旺青.重庆医科大学 2016
[8]蛋白药物内耳缓释给药系统的构建与评价[D]. 龙伟.广东药学院 2015
[9]关节腔内单纯注射玻璃酸钠与注射玻璃酸钠联合口服盐酸氨基葡萄糖治疗膝骨关节炎的效果评价[D]. 夏培字.青岛大学 2014
[10]对乙酰氨基酚温敏凝胶的制备与质量评价研究[D]. 陈其铽.山东中医药大学 2014
本文编号：3593450
【文章来源】：四川农业大学四川省 211工程院校
【文章页数】：95 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
正常关节和骨关节炎关节示意图（A：正常关节，B：骨关节炎关节）
3图1-2细胞线粒体凋亡途径Fig.1-2ThemitochondrialpathwayofapoptosisROS和NO除了诱导软骨细胞凋亡外，还能直接或间接的损伤软骨基质。软骨基质组成以胶原蛋白和蛋白聚糖为主。NO可以激活胶原蛋白酶[20]，促进胶原蛋白的分解。ROS可以抑制Ⅱ型胶原蛋白的表达[21]。1.1.2炎症因子的作用有研究显示炎性因子：前列腺素（ProstaglandinE2，PGE2）、肿瘤坏死因子-α（Tumornecrosisfactor-α，TNF-α）和白细胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）在骨关节炎中有重要作用[22]。张其亮等[23]证实在患有骨关节炎的患者的滑液中PGE2、TNF-α、IL-1β表达显著升高，且其表达程度和OA严重程度成正相关。PGE2是花生四烯酸环氧合酶代谢产物，具有扩张血管、引起疼痛、抑制免疫和参与炎症反应等作用。在骨关节炎中，PGE2的病理作用表现在以下几方面[23-25]：①阻止蛋白多糖的合成，破坏Ⅱ型胶原，影响软骨的合成，②增大血管通透性，从而使白细胞在局部聚集，加重关节的炎症反应；③促进血管生成，使软骨细胞过度生长及软骨内骨化增加；④增加破骨细胞的活性，促进骨吸收。软骨细胞和成骨细胞的细胞膜上有4种PGE2的受体，即EP1、EP2、EP3、EP4[26]。Nicolai等[27]认为PGE2可能是和EP2结合后使软骨中Ⅱ型胶原比例减少，而Ⅰ型胶原比例增加，从而使软骨细胞外基质减少，纤维软骨形成增多。Michael等[28]则认为PGE2通过EP2受体抑制P13K／Akt信号传导，进而抑制蛋白多糖的合成。Kayo等[29]实验证明PGE2参与调控关节软骨细胞结缔组织生长因子／CCN家族成员2(CTGF／CCN2)的表达，下调CTGF的表达，而CTGF有利于软骨细胞的增殖。
7图1-3氨基葡萄糖化学结构Fig.1-3StructuralformulaofglucosamineGlcN是机体内一种重要的单糖，是蛋白多糖大分子合成的中间物质[58]，具有多种生理活性，如抗炎、抗肿瘤、增强免疫力等[59-61]，在保健食品和医药品中被广泛使用。在医药方面主要用于治疗骨关节炎。在欧洲，氨基葡萄糖已经作为一种治疗关节炎的处方药，而在美国，氨基葡萄糖被作为保健品使用。2.1氨基葡萄糖治疗骨关节炎的作用机制目前医学界普遍认为GlcN在治疗骨关节炎中主要发挥修复关节软骨，促进软骨细胞和蛋白多糖生成的作用，而GlcN对骨关节炎的作用可能通过多种机制进行。2.1.1促进软骨增生和蛋白多糖合成江敏[62]认为GlcN结构单一，分子量小，在软骨部位以扩散的方式透过细胞外基质接近软骨细胞，通过细胞膜上的葡萄糖转运载体跨膜运输至细胞内。GlcN在细胞内可作为前体分子合成硫酸软骨素、透明质酸等聚氨基葡萄糖，聚氨基葡萄糖进一步和核心蛋白结合形成蛋白多糖。蛋白多糖是软骨基质中的一种重要成分，它能附着在基质的胶原网架上形成一个弹性体，从而起到承载、传导和缓冲压力的作用，进而增强软骨的弹性和强度。GlcN能抑制软骨细胞胶原酶活性，抑制MMPs活性，减轻细胞外基质的损伤。Chih-HaoChen[63]等人研究证明GlcN对软骨细胞的增殖有促进作用，且有利于维持软骨细胞的表型，包括细胞形态，基因表达和基质形成。2.1.2抗炎作用GlcN还具有一定的抗炎作用，但它的抗炎机制和NSAIDs不同。GlcN可以通过刺激软骨细胞合成蛋白多糖，稳定软骨细胞表型发挥抗炎作用。还有研究认
【参考文献】：
期刊论文
[1]膝骨关节炎非手术治疗进展[J]. 林承宇,陈海鹏,陈凯. 风湿病与关节炎. 2018(06)
[2]氨基葡萄糖在骨关节炎中的应用疗效及安全性分析[J]. 刘康妍,凌龙,胡海澜. 中华关节外科杂志(电子版). 2017(06)
[3]安乃近原位凝胶的制备及体外评价[J]. 任丹丹,符华林,刘梦喜,尹戴平,凡国庆,蒋公建. 华西药学杂志. 2017(05)
[4]痛风性关节炎患者血清Dickkopf-1含量与骨破坏、炎症及氧化反应的相关性研究[J]. 贺钰梅,韩秀平,汪丽丽,张永莉,韩刚. 海南医学院学报. 2017(17)
[5]腓骨近端移植治疗桡骨远端骨巨细胞瘤:关节融合与成形的比较[J]. 朱忠胜,张春林,何志敏,薛锋,董扬. 中国矫形外科杂志. 2017(17)
[6]正交试验优选甲硝唑阴道用温敏凝胶的处方工艺[J]. 张军伟,刘珏. 中国药师. 2017(05)
[7]力学失稳态导致骨关节炎的机制研究进展[J]. 纪安琪,邓国英,王秋根,王谦. 上海交通大学学报(医学版). 2017(04)
[8]盐酸赛洛唑啉鼻用温敏凝胶的处方筛选及含量测定[J]. 孙静秋,兰曦,汪细和,张莉. 武警后勤学院学报(医学版). 2017(02)
[9]关节腔注射用甲氨蝶呤温敏凝胶的药效学及体内滞留性评价[J]. 季可非,刘宏,曹金发,郭敏,熊康萍,周萌萌,郭偲. 中国新药杂志. 2017(01)
[10]盐酸氨基葡萄糖治疗骨关节炎的效果观察[J]. 申筠. 中国地方病防治杂志. 2016(09)
博士论文
[1]黄原胶注射液的研制及其对实验性骨关节炎疗效和作用机制的研究[D]. 韩冠英.山东大学 2012
[2]壳寡糖及衍生物抗肿瘤作用、免疫调节作用及其机制的研究[D]. 曹秀明.中国海洋大学 2010
硕士论文
[1]5-氟尿嘧啶温敏凝胶的制备工艺及其体外释药研究[D]. 陈凯.湖北中医药大学 2018
[2]独活寄生汤联合盐酸氨基葡萄糖治疗风寒湿痹兼肝肾亏虚型膝骨关节炎的临床研究[D]. 林麟.福建中医药大学 2017
[3]治疗骨关节炎凝胶剂的制备及其性能评价[D]. 孙桐.青岛科技大学 2017
[4]芎柰温敏凝胶的制备及抗骨关节炎初步药效学考察[D]. 郭嘉俊.广东药科大学 2017
[5]载5-氟尿嘧啶纳米药物和顺铂的壳聚糖温敏凝胶体系对结直肠癌腹膜扩散的治疗研究[D]. 云琴.西南医科大学 2017
[6]关节腔注射用甲氨蝶呤温敏凝胶的研究[D]. 季可非.湖北中医药大学 2016
[7]丹参川芎嗪鼻用温敏凝胶的研制[D]. 郝旺青.重庆医科大学 2016
[8]蛋白药物内耳缓释给药系统的构建与评价[D]. 龙伟.广东药学院 2015
[9]关节腔内单纯注射玻璃酸钠与注射玻璃酸钠联合口服盐酸氨基葡萄糖治疗膝骨关节炎的效果评价[D]. 夏培字.青岛大学 2014
[10]对乙酰氨基酚温敏凝胶的制备与质量评价研究[D]. 陈其铽.山东中医药大学 2014
本文编号：3593450
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