湖北省东西部新生儿大样本耳聋基因分型及相关因素研究

发布时间：2020-04-03 22:00

【摘要】：听力损失是人类最为常见的感觉功能障碍。全世界有3.6亿人患有残疾性听力损失,千分之三的新生儿在出生后就伴随着听力损失。新生儿听力普遍筛查大大缩短了新生儿耳聋的发现时间,已被证明可以有效地进行早期干预,但仍存在很大的改进空间。超过50%的耳聋是遗传因素导致的,耳聋基因筛查可以作为传统听力筛查的辅助手段,对先天性耳聋的病因诊断,迟发性和药物性耳聋的预防干预都有着良好的成效。前人发现GJB2,SLC26A4,GJB3等多个基因都与遗传性耳聋关系密切,但多数基因突变位点在中国人群中发生率较低,缺乏大规模筛查的价值。湖北省东西部地区经济相对滞后,少数民族居民聚集,拥有独特的人口特征,新生儿基因筛查能揭示当地的耳聋基因突变频率分布和遗传差异性。本研究首先选择了GJB2 c.235delC,SLC26A4 c.919-2AG,MTRNR1 m.1555AG和m.1494CT四个在中国聋哑人群最为常见的热点突变,以2017-2018年在湖北省东西部地区出生的191104名新生儿为研究对象,采用荧光PCR法进行基因筛查。随后通过随访收集了听力与耳聋基因联合筛查的8411名新生儿额外的数据,并分析了遗传和环境因素与听力筛查结果的相关性。本研究表明共有3.26%(6235/191104)的新生儿至少携带了一个耳聋基因突变。其中GJB2 c.235delC携带率为2.15%(4115/191104),33例为纯合缺失;SLC26A4c.919-2AG携带率为0.89%(1700/191104),其中纯合突变2例;497名新生儿携带有线粒体MTRNR1突变,其中m.1555AG的突变人数为457人,突变携带率为0.24%,仅0.021%(40/191104)的新生儿携带m.1494CT突变。研究发现不同地区的基因变异频率存在明显差异,西部的MTRNR1基因突变率高于东部(p=0.003),黄石市新生儿的GJB2 c.235delC和MTRNR1突变携带率最高,孝感和宜昌两地的SLC26A4c.919-2AG突变频率显著偏高,而黄冈市的MTRNR1基因突变率则低于其他城市。各民族的基因携带率也略有不同,土家族的MTRNR1 m.1555AG携带率明显高于汉族。进一步的随访研究发现携带GJB2和SLC26A4突变的新生儿听力筛查未通过率明显高于正常新生儿(p0.001),说明这两个基因是确切的耳聋相关基因。携带MTRNR1突变则与正常组无显著差异,证明了大部分氨基糖苷类药物致聋的患者在未接触该类药物时不表现出听力损失。具有出生疾病或家族听力遗传史的新生儿听力筛查未通过比例明显更高,提示了潜在的耳聋风险(p0.001)。苗族(p0.001)和出生在冬季(p0.001)的新生儿未通过听力筛查比例同样比正常新生儿更高,母亲孕期病史则不被支持为听力损失的危险因素。新生儿耳聋基因筛查是一项具有重要的社会价值与经济效益的工程,对早期发现耳聋高危风险人群意义深远。本研究建立了大规模耳聋基因筛查平台,发现了来自湖北省贫困地区与不同民族的新生儿基因频率的差异性,肯定了耳聋基因筛查的模式和价值,为耳聋高风险人群的遗传咨询、早期诊断、干预和治疗提供了理论依据和数据支持,指导筛查出的MTRNR1基因突变人群及母系亲属的安全用药;验证了听力筛查和耳聋基因筛查方式的共性与互补性,可以对新生儿耳聋联合筛查模式进行评估和改进。
【图文】：

1.1 耳及耳聋1.1.1 人耳简述人耳是感知周围介质的压力随着时间变化的主要器官，是人听觉系统的核心，同时也起到维持平衡的作用。正如图 1.1 所示，其由外耳、中耳和内耳三部分组成。外耳包括耳廓，外耳道，其功能是收集并放大来自外界的声音，然后将声音传送至中耳同时辨别声音的来源方向；中耳是由一个充满空气的腔体组成的鼓室，与外耳通过鼓膜分隔，人的中耳包含三块小骨，，利用将声能转化为机械能的方式把来自外耳的转移到内耳迷路中的流体；内耳位于颞骨内称为骨迷路的复杂腔内，是由前庭，半规管和耳蜗组成的膜状迷路，其中充满了淋巴液，当中耳小骨机械振动传递到耳蜗，导致耳蜗流体的运动。耳蜗流体的运动移动并改变耳蜗中螺旋器上毛细胞的形状。耳蜗内毛细胞的运动刺激相邻的神经纤维，从而将机械信号转化为电信号沿着听觉神经传达到大脑听觉神经中枢[1]。

图 1.2 听力损失的病因分类和遗传方式[3]Figure 1.2 A subdivision of hearing impairment by cause and mode of inheritance[3]1.2 遗传性耳聋遗传性耳聋是由于基因或染色体异常所导致的耳聋，大多数先天性耳聋都是遗传性的，一部分迟发性耳聋也和基因突变密切相关，药物性耳聋也是遗传与环境因素共同作用的结果。遗传性耳聋按照是否有其他并发症可分为综合征型与非综合征型耳聋。1.2.1 综合征型耳聋综合征型耳聋（Syndromic hearing loss，SHL）占遗传性耳聋的 30%，除听力障碍外还有其他临床特征，如视网膜色素变性（如 Usher 综合征），甲状腺功能亢进或甲状腺肿（Pendred 综合征），皮肤、头发和虹膜的色素异常（Waardenburg 综合征），
【学位授予单位】：华中科技大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R764.43

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本文编号：2613756