非甾体抗炎药对前列腺素衍生物治疗开角型青光眼的影响及作用机制

发布时间：2020-10-28 08:25

　　 目的:观察非甾体抗炎药普拉洛芬滴眼液对拉坦前列腺素滴眼液治疗原发性开角型青光眼患者的眼压及眼表的影响,并初步探讨可能的作用机制,为青光眼患者药物治疗提供新方法。方法:1、采用前瞻性、随机对照的临床试验方法,于2017年8月至2018年6月在青岛大学附属医院西海岸院区眼科纳入符合标准的48例原发性开角型青光眼患者,并通过随机数字法分为试验组和对照组各24例。试验组患者使用0.005%拉坦前列腺素滴眼液联合0.1%普拉洛芬滴眼液点眼,其中0.005%拉坦前列腺素滴眼液每晚一次,0.1%普拉洛芬滴眼液每日3次,治疗8周。对照组患者仅局部使用0.005%拉坦前列腺素滴眼液,每晚1次,治疗8周。每4周监测两组患者指标变化,主要观察指标为眼压,次要观察指标为眼表症状和体征。2、为了进一步探讨非甾体抗炎药影响前列腺素衍生物降眼压疗效的机制,我们进行了以下动物实验。将48只C57BL/6小鼠随机分成对照组、普拉洛芬组、拉坦前列腺素组和联合用药组,每组12只。对照组予0.9%生理盐水滴眼,普拉洛芬组予0.1%普拉洛芬滴眼液滴眼,拉坦前列腺素组予0.005%拉坦前列素滴眼液滴眼,联合用药组予0.005%拉坦前列腺素联合0.1%普拉洛芬滴眼液滴眼,分别于用药前及用药后1、2、3、6h时测量小鼠眼压。并于用药后3h时取出各组小鼠虹膜睫状体组织,采用q RT-PCR检测小鼠虹膜睫状体中基质金属蛋白酶-1(matrix metalloproteinase-1,MMP-1)、基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)和基质金属蛋白酶抑制剂-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP-1)m RNA表达水平并进行比较。结果:1、临床试验结果:1)两组患者治疗前人口基线特征比较差异均无统计学意义(均P0.05)。治疗后第4周和第8周,试验组和对照组眼压均明显低于治疗前(0周)(均P0.01),且试验组眼压均明显低于对照组(均P0.01);2)两组患者治疗后第4周和第8周,试验组和对照组眼表症状评分分别较治疗前显著升高(均P0.01),且试验组眼表症状评分均低于对照组(均P0.05);3)治疗后第4周和第8周,试验组和对照组结膜充血评分分别较治疗前显著升高(均P0.01),但两组组间结膜充血评分差异均无统计学意义(均P0.05);4)治疗后第4周和第8周,试验组患者NIBUT均较治疗前明显延长(均P0.01),对照组NIBUT无明显变化,差异无统计学意义(P0.05);5)治疗后第8周,试验组患者FLCS评分明显低于治疗前(P0.05),对照组FLCS评分无明显变化,差异无统计学意义(P0.05)。2、动物实验结果:1)普拉洛芬组和对照组小鼠眼压在滴药后各时间点无明显变化。在滴药后2h和3h时,拉坦前列腺素组和联合用药组小鼠眼压均明显低于对照组(均P0.05),且联合用药组小鼠眼压均较拉坦前列腺素组更低(均P0.01);在滴药后3h时,联合用药组和拉坦前列腺素组小鼠眼压差最大;2)q RT-PCR检测结果显示:普拉洛芬组小鼠虹膜睫状体中MMP-1、MMP-9和TIMP-1 m RNA表达量分别与对照组比较,差异均无统计学意义(均P0.05)。拉坦前列腺素组和联合用药组小鼠虹膜睫状体中MMP-1、MMP-9和TIMP-1 m RNA表达量均明显多于对照组(均P0.01)。联合用药组小鼠虹膜睫状体中MMP-1 m RNA表达量明显多于拉坦前列腺素组(P0.05),MMP-9和TIMP-1 m RNA表达量虽均较阳性药组具有增多趋势,但差异均无统计学意义(均P0.05)。结论:1、非甾体抗炎药普拉洛芬能增强拉坦前列腺素治疗原发性开角型青光眼患者的降眼压疗效。2、非甾体抗炎药普拉洛芬能缓解拉坦前列腺素治疗原发性开角型青光眼患者所致的眼部不适症状。3、拉坦前列腺素联合非甾体抗炎药普拉洛芬可能通过进一步增加小鼠虹膜睫状体中MMP-1表达量,使房水经葡萄膜巩膜通道流出量增加,产生协同降眼压作用。
【学位单位】：青岛大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R775.2
【部分图文】：

第二章 非甾体抗炎药增加拉坦前列腺素降眼压疗效的机制联合用药组小鼠 IOP 显著低于拉坦前列腺素组，差异具有统计学意义（P<0后 6h，4 组小鼠组间 IOP 差异无统计学意义（对照组：9.62±0.67mmHg，组：9.56±0.69mmHg，拉坦前列腺素组：9.79±0.70mmHg，联合用药±0.40mmHg，P>0.05）。

图 2 各组小鼠虹膜睫状肌中 MMP-1、MMP-9 及 TIMP-1 mRNA 表达量的变化与对照组 MMP-1 mRNA 表达量比较，aP<0.01，与对照组 MMP-9 mRNA较，bP<0.01，与对照组 TIMP-1 mRNA 表达量比较，cP<0.01,与拉坦前列腺P-1 mRNA 表达量比较，dP<0.05。讨 论基质金属蛋白酶是一组锌依赖性蛋白酶，能够降解多种物质，包括细胞外acellular matrix,ECM)和骨髓等成分[41-43]。因此，这些蛋白水解酶的主要功 ECM 和调节细胞与 ECM 之间的相互作用[44]。MMPs 可按其结构和功能原酶(MMP-1， -8， -13)、明胶酶(MMP-2， -9)、基质酶(MMP-7)、间质P-3， -10)和膜类 MMPs(如 MT-MMP-1)[45]。MMPs 可由白细胞、巨噬细维细胞、内皮细胞以及星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元产生[46]。这些 20 个氨基酸残基信号肽合成，以蛋白酶原的形式分泌，通过裂解分子的前来激活[47]。

综述）(miotics,MIO)。迄今为止，PGA 已被证实在降眼压方面具有良好的效能被许多青光眼治疗指南列为一线治疗药物[11]。每晚使用一次拉坦前列腺素使 POAG 患者眼压降低 25-35%[12]。前列腺素类物质的生物学特性前列腺素类物质(prostaglands,PGs)是由 20 碳不饱和脂肪酸（如：花生四烯还氧酶(cyclooxygenase, COX)代谢产生的，包括前列腺素(PGD2、PGE2、PF2)和血栓素(thromboxaneA2,TXA2)（图 2）。其基本的化学结构由一个环戊前列腺烷酸组成。机体内几乎所有的细胞都能产生前列腺素类物质，但其细胞中。只有当机体因物理或化学试剂、病原体的侵入、缺血或其他不适成组织损伤时,体内的细胞可以通过合成并迅速释放该类物质, 以旁分泌或方式作用于临近组织或外周组织以维持内环境的稳态[13]。
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本文编号：2859840