临床评分量表及血清学标记物对深静脉血栓诊断和治疗的临床意义

发布时间：2017-10-25 18:32

  本文关键词：临床评分量表及血清学标记物对深静脉血栓诊断和治疗的临床意义

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【摘要】：研究背景：下肢深静脉血栓(Deep venous thrombosis, DVT)是指深静脉腔内血液非正常的凝结。任何引起血流瘀滞、血管壁损伤和高凝状态的危险因素都可能导致静脉血栓形成。下肢深静脉内血液回流受阻,患者可出现单侧下肢肿胀增粗、疼痛、功能障碍等表现。近年来,医护人员加大对DVT关注,DVT的诊治有了长足的发展,但发病率仍呈上升趋势。由于DVT的临床症状、体征和实验室检查缺乏特异度,有接近一半的DVT患者缺乏下肢肿胀和(或)疼痛等典型症状和体征,使DVT的诊疗难度加大,容易漏诊、误诊。未经诊治的DVT患者中约60%可因血栓脱落发生致死性的肺栓塞,此外,部分DVT患者将发展为深静脉血栓后综合征(Post-thrombotic Syndrome, PTS),导致患者劳动力和生活质量下降。因此,及时、有效、正确地对DVT进行诊断和治疗尤为重要。下肢血管超声检查是DVT常用影像学的检查之一,因其无创、操作简单等特点被广泛用于DVT的诊断。尽管被广大患者所接受,彩色超声仍然是一项检查耗时长、对超声医生业务水平要求高的检查手段,尤其是肢体远端(小腿)静脉血栓的检查难度大,容易漏诊。下肢血管彩超对于有症状的中央型DVT有较高的灵敏度和特异度,但对于缺乏典型临床表现或者周围型的下肢DVT患者,血管彩超的灵敏度下降,仅为47-62%。因此,英国国家卫生与临床优化研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE)制定的《静脉血栓栓塞症预防指南(2012年)》中并不建议下肢血管彩超用于疑诊DVT患者的常规筛查。DVT的确诊需要计算机断层扫描(Computerized Tomography, CT)、血管造影等大型特殊的检查设备,我国的很多基层医院并不具备,而且这些检查存在有创性、费用高且操作不便等特点。研究指出,有DVT临床表现的疑诊患者的确诊率仅为20-30%。如果这些疑诊患者均行影像学检查,必然会增加医生的工作量,造成医疗资源的浪费。基于上述考虑,对DVT患者做出更为合理的诊断策略,在不增加漏诊率的情况下缩小疑诊范围,显得尤为重要。为达到上述目的,NICE指南将临床评分量表作为DVT的诊断策略之一。临床评分是指对疑诊患进行基于病史、症状、体征及实验室检查结果等临床特点的客观的患病可能性评估。评分低时,患者发生DVT的可能性小,反之,DVT可能性较大,需要进一步影像学检查明确诊断。根据DVT临床可能性评估结果来指导诊断过程,决定选择影像学检查的具体种类,并指导影像学结果的判断,有利于提高影像学检查的阳性率,减少漏诊、误诊,减轻医护人员的工作量,降低医疗总费用。Wells评分是目前国内外应用最为广泛的临床评分量表,随后数种DVT临床评分量表也被逐渐应用于临床,包括St.Andre评分、Kahn评分和Constans评分。目前暂无针对中国人群的评分量表,国内对上述临床评分量表尚未推广,且相关的文献报道较少。由于上述评分量表制定时关于人种、饮食习惯、疾病谱以及病情等因素的不同,临床应用效果存在一定差异,而且西方国家总结制定的评分量表对我国人群是否同样适用尚无定论,仍需要进一步研究证实。临床评分量表对减少患者有创性检查、医疗费用,提高医疗资源的有效利用率有重要价值。但无论是哪种临床评分量表,迄今为止仍未能让医护人员安全、满意地用于评估DVT的可能性大小。临床评分量表仍然是一个不够精准的诊断方法,需要与其他诊断方法共同参考时才可以发挥更大的诊断价值。有鉴于此,国外学者推荐临床评分量表结合血清学标记物作为DVT的诊断策略。D-二聚体(D-dimer)作为一种纤维蛋白特异度降解产物,可反映体内凝血和纤溶两者平衡状态,是DVT重要的血清学标记物。经循证医学资料证明,D-二聚体对下肢DVT的排除有一定临床价值,多个临床指南和专家共识已将D-二聚体作为预测DVT的检测指标之一。但由于其特异度低,容易出现假阳性结果,故D-二聚体只具有排除诊断意义,不能用于确诊DVT,即使联合Wells评分,也因特异度低而无法准确诊断DVT。下肢静脉血栓的形成机制主要为Virchow三角学说,它指出血栓形成需要三个要素,包括血管壁损伤、血流瘀滞和高凝状态。目前研究认为,血栓形成与炎症反应之间存在密切关系,被认为是Virchow三角学说的开创性的延伸。炎症反应-血栓之间的关系交错复杂：血液高凝状态与炎症反应互为因果,炎症反应可促进血液高凝状态,而血栓形成又可加重炎症反应。一方面,炎症反应可诱导血液呈高凝状态：炎症过程中,粘附分子经过严格的时相性表达和调控,介导活化的白细胞、血小板与内皮细胞粘附过程和促进炎症介质的释放,启动和促进血栓形成；另一方面,血栓可引起炎症反应：血管腔内血栓负荷促使促炎介质(如粘附分子、细胞因子等)的表达及释放增加,进一步促进局部炎症反应。多种与凝血、纤溶及炎症反应相关的血清学标志物参与了炎症反应-血栓形成的恶性循环,如与血栓凝血活性增强相关的纤维蛋白原(fibrinogen, FIB)、代表血栓形成前血小板活化程度的P-选择素、急性炎症反应的敏感指标C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)等。这些血清学标志物对DVT是否也具有诊断意义,以及它们联合临床评分量表这一诊断策略能否提高DVT的诊断准确率尚不明确,需要进一步研究证明。未经诊治的DVT患者可导致肺栓塞、PTS等严重并发症,预后差,因此急性下肢DVT一旦确诊,需及时积极治疗,其治疗目的包括消除或缓解症状,复通阻塞的深静脉,预防肺栓塞、PTS、血栓复发等并发症发生。经研究证实,经导管溶栓已成为急性下肢DVT(尤其是中央型近端DVT)的主要治疗方法之一。经导管溶栓的基本原理是将溶栓药物注入血栓负荷的静脉内,有效避免传统健侧股静脉逆行插管对瓣膜的损害,并经留置导管造影监测血栓溶解情况,随时调整导管头端位置,直至阻塞血管再通。经导管溶栓显著提高了早期血栓溶解效果和中期深静脉通畅率,而且可降低消化道出血、颅内出血等风险。但在经导管溶栓过程中,需反复多次将病人转送至介入手术室行静脉造影以监测溶栓效果。这使病人及术者的X线暴露增加,同时还增加了医护人员的工作量。另外,影像学检查不能判断机体处于纤溶亢进或凝血活性增强的状态,对监测DVT病情发展有一定局限性。因此,寻求简单、有效的监测方法是临床关心的问题。研究证明,DVT患者机体的凝血活性增强(高凝状态及血栓形成倾向),且伴随继发性纤溶亢进,同时DVT形成与降解过程伴随机体炎症反应的激活和转归。D-二聚体是反映凝血-纤溶系统变化的分子标志物,而P-选择素是炎症或血小板活化的标记物,两者与血栓形成有密切关系。目前关于急性下肢DVT行经导管溶栓过程中D-二聚体与P-选择素的浓度变化及其与治疗效果、患者预后的关系少有研究。诊断试验的评价指标(灵敏度、特异度、误诊率和漏诊率)、预测指标(阳性预测值(Positive predictive value, PPV)、阴性预测值(Negative predictive value, NPV))以及反映诊断试验准确性的约登指数,还有对诊断系统的准确性提供直观的视觉印象的受试者工作特征曲线(Receiver operator characteristic curve, ROC曲线),其曲线下面积描述了诊断系统对正反两种状态的判别能力。目前ROC分析被公认为衡量诊断信息和诊断决策质量的最佳方法。由于同时具有很高的灵敏度和特异度的诊断试验不多,为提高患者诊断试验的效率,常需要采用联合诊断的方法,包括平行诊断试验(并联试验)和系列试验(串联试验)。本研究采用ROC曲线分析及其他诊断评价指标分析比较Wells评分、St.Andre评分、Kahn评分和Constans评分对下肢DVT的诊断价值,探讨临床评分量表的可能性评估与血清标志物相结合的诊断策略在疑诊下肢DVT患者确诊中的有效性和安全性。运用规范化的客观的诊断流程接诊患者,不仅有利于提高诊断准确性,而且可以降低医疗费用,避免医疗资源的浪费。本研究还通过测定急性下肢中央型(髂股型)DVT经导管溶栓过程中患者血浆D-二聚体和P-选择素浓度,探讨两者的变化规律及其与疗效的关系,指导和判断溶栓治疗效果,及时有效了解血栓溶解情况。第一部分疑诊深静脉血栓患者临床可能性和血清标记物的诊断价值研究目的探讨比较临床评分量表、血清学标记物单项及联合试验对疑诊下肢深静脉血栓(DVT)患者的诊断价值。方法以下肢血管彩超、CT或静脉造影作为诊断DVT的金标准,对176例疑诊下肢DVT的患者进行Wells评分、St.Andre评分、Kahn评分和Constans评分等四种量表评分,同时检测患者血浆中D-二聚体、P-选择素、CRP和FIB的浓度。分别计算和比较临床评分量表、血清标记物单项和联合试验诊断下肢DVT的灵敏度、特异度、PPV、NPV和ROC曲线下面积,评估它们对疑诊DVT患者的诊断价值。结果(1)本研究采用二分类法进行分组,以2分为DVT不可能组,≥2分为DVT可能组。Wells评分诊断下肢DVT的灵敏度为100%,特异度为16.8%,PPV为32.9%,NPV为100%,约登指数为36.8%；St.Andre评分和Kahn评分预测价值相似,St.Andre评分上述指标分别为11.7%,88.8%,30.0%,71.1%,0.5%,而Kahn评分上述指标分别为21.6%、89.6%,45.8%,73.7%,11.2%；Constans评分诊断DVT的灵敏度为96.1%,特异度为45.4%,PPV和NPV分别为42.2%和96.7%,约登指数为42.5%。四个量表ROC曲线下面积分别为：0.697、0.516、0.600和0.796。(2)DVT患者D-二聚体、P-选择素水平[(16.58±14.79)μg/mL、 (134.30±46.68)ng/mL]明显高于非DVT患者[(5.05±19.81)μg/mL、 (80.86±29.61)ng/mL],差异有统计学意义(P0.05); DVT患者和非DVT患者的CRP和FIB水平分别为[(38.44±49.94)g/L, (3.57±1.03)g/L VS (26.56±44.72)g/L, (3.67±3.05)g/L],差异无统计学差异(P0.05)；(3)以D-二聚体检测值0.5μg/mL为阴性,≥0.5μg/mL为阳性,110例D-二聚体阳性者中确诊为下肢DVT患者46例(41.8%),66例D-二聚体阴性者中确诊为下肢DVT患者5例(7.57%)；D-二聚体诊断下肢DVT的灵敏度为90.1%,特异度为48.8%,PPV和NPV分别为41.8%和92.4%,约登指数为38.9%。以P-选择素检测值≥92.6ng/mL为阳性,92.6ng/mL为阴性,75例P-选择素阳性者中确诊为下肢DVT患者44例(58.67%),101例P-选择素阴性者中确诊为下肢DVT患者7例(6.93%)。P-选择素诊断下肢DVT的灵敏度为86.2%,特异度为75.2%,PPV和NPV分别为58.7%和93.1%,约登指数为61.4%。两种血清学标记物的ROC曲线下面积分别为0.825和0.851。(4)以Wells评分≥2,Constans评分≥2,D-二聚体≥0.5μg/mL,P-选择素≥92.6ng/mL为阳性,临床评分量表联合血清学标记物试验诊断下肢DVT。Wells+D-二聚体并联诊断的灵敏度为100%,特异度为18.0%,PPV为34.5%,NPV为100%,约登指数为18.0%；串联诊断的灵敏度为90.1%,特异度为67.6%,PPV为50.0%,NPV为94.0%,约登指数为57.7%。Wells+P-选择素并联诊断的灵敏度为100%,特异度为27.7%,PPV为37.0%,NPV为100%,约登指数为27.7%；串联诊断的灵敏度为86.2%,特异度为84.3%,PPV为65.7%,NPV为93.6%,约登指数为70.5%。Constans+D-二聚体并联诊断的灵敏度为99.6%,特异度为22.6%,PPV为33.3%,NPV为96.2%,约登指数为22.2%；串联诊断的灵敏度为86.2%,特异度为84.3%,PPV为59.2%,NPV为94.0%,约登指数为59.2%。Constans+P-选择素并联诊断的灵敏度为99.4%,特异度为34.9%,PPV为37.0%,NPV为97.6%,约登指数为34.3%；串联诊断的灵敏度为82.8%,特异度为86.7%,PPV为76.8%,NPV为93.3%,约登指数为69.5%。四种临床评分量表联合血清学标记物组合的ROC曲线下面积为0.818、0.879、0.891和0.922。结论(1)分析比较Wells评分、St.Andre评分、Kahn评分和Constans评分的诊断价值,结果显示Constans评分的诊断准确性较高,Wells评分次之。上述结果表明,Constans得分越高,DVT发生的可能性就越大。(2)通过检测并比较D-二聚体和P-选择素在疑诊下肢DVT患者中的浓度,研究发现两者对DVT的诊断价值相当,其中P-选择素的特异度较高。(3)下肢肿胀或疼痛的患者若Constans评分≥2分以及P-选择素浓度≥92.6ng/mL时应高度怀疑DVT。第二部分经导管溶栓过程中急性下肢深静脉血栓患者D-二聚体、P-选择素的变化及其临床意义目的探讨在经导管溶栓过程中下肢深静脉血栓(DVT) D-二聚体和P-选择素的变化及其临床意义。方法选择21例2015年3月至2015年12月于我院因下肢肿胀、疼痛入院,并经影像学检查确诊为急性下肢中央型(髂股)DVT患者。所有DVT患者在确诊后即开始抗凝治疗,包括低分子肝素钠(4100U,1次/12h,皮下注射,5天)和华法林(2.5mg-5mg,1次/天,口服,≥6个月),INR值维持在2.0～3.0范围内。留置5F溶栓导管(Cook, Bloomington, IN)的侧孔段于血栓内,微量持续泵入尿激酶(20万单位/6h)。每隔24小时经留置导管复查造影,视血栓溶解情况调整溶栓导管的位置。溶栓时间为3-5天。所有经导管溶栓的急性下肢DVT患者在溶栓前、溶栓24小时、溶栓结束分别检测血浆D-二聚体和P-选择素浓度。结果疗效判定为再通者14例(再通组),未通者7例(未通组)。再通组患者D-二聚体和P-选择素在溶栓前浓度分别为[(20.49±13.61)μg/mL、 (141.54±41.69)ng/mL],和未通组[(18.84±9.22)μg/mL、(174.54±67.88)ng/mL]相比,差异无统计学意义(P0.05)。实施溶栓24小时后,再通组D-二聚体较前显著升高(P0.05),而P-选择素则无显著变化(P0.05)。未通组D-二聚体在溶栓24小时无明显变化(P0.05),而P-选择素较前显著升高(P0.05)。溶栓结束时,两组指标均下降,但仍稍高于正常值。Spearman相关性分析表明,实施溶栓24小时后,再通组的D-二聚体和未通组的P-选择素的浓度与疗效存在相关关系,相关系数分别为r=0.58及r=-0.67(P0.05)。结论在经导管溶栓过程中监测D-二聚体和P-选择素的浓度的变化,对及时了解血栓溶解情况,判断溶栓效果有重要的临床意义。
【关键词】：深静脉血栓 临床评分量表 血清学标志物 D-二聚体 P-选择素 深静脉血栓 经导管溶栓 D-二聚体 P-选择素
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R543.6
【目录】：

• 摘要3-10
• ABSTRACT10-20
• 前言20-26
• 第一部分 疑诊深静脉血栓患者临床可能性和血清标记物的诊断价研究26-56
• 1 对象和方法26-33
• 2 结果33-45
• 3 讨论45-55
• 4 结论55-56
• 第二部分 经导管溶栓过程中急性下肢深静脉血栓患者D-二聚体、P-选择素的变化及其临床意义56-65
• 1 对象和方法56-58
• 2 结果58-60
• 3 讨论60-64
• 4 结论64-65
• 参考文献65-73
• 附录73-75
• 中英文对照缩略词表75-76
• 综述76-84
• 参考文献81-84
• 攻读学位期间成果84-85
• 致谢85-87

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