GRK4变异体对血压节律波动及坎地沙坦降压疗效影响的研究

发布时间：2017-11-19 21:10

  本文关键词：GRK4变异体对血压节律波动及坎地沙坦降压疗效影响的研究

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【摘要】：背景:原发性高血压(Essential Hypertension,EH)及其并发症已经成为影响及危害人类健康的第一大疾病,控制并维持血压水平可明显降低心脑血管等疾病的发生率,然而当前我国高血压的控制率、达标率远远低于西方发达国家水平。既往研究发现临床症状相同或相似的患者,在使用同一降压药物、相同剂量后,可能得到完全不一致的降压效果,虽然导致该差异的原因众多,但关键靶点相关基因变异在其中发挥重要的影响。如:既往研究发现钙通道基因变异体增加了钙通道阻断剂的降压效果;β-受体变异也增加β-受体阻滞剂美托洛尔的降压效果;血管紧张素II受体1(Angiotension receptor type 1,AT1R)变异体A1166C存在的情况下血管紧张素转化酶抑制剂(Angiotensin converting enzyme inhibitors ACEI)的降血压作用更明显。在坎地沙坦的临床治疗过程中,同样存在血压水平相同的高血压患者给予坎地沙坦治疗,会出现不同患者药效差异非常大的现象。坎地沙坦的药物作用靶点是AT1R,我们前期研究发现G蛋白偶联受体激酶4(G protein-coupled receptor kinase 4,GRK4)变异体存在的情况下会导致自身活性升高,从而上调AT1R的功能,影响肾脏的尿钠排泄及血管舒缩功能,参与高血压的发生。因此,我们推测GRK4变异体可能影响坎地沙坦的降压疗效;GRK4变异体可能通过影响肾素-血管紧张素系统而参与患者血压变异性和晨峰现象的调节,不同GRK4变异患者可能对坎地沙坦的降压效果存在差异。为验证该假说,本研究通过测序明确GRK4的变异,同时观察GRK4变异对血压波动变化的影响及对坎地沙坦的降压疗效分析,为下一步的临床高血压的个体化治疗提供新的思路。方法:选取2010年9月--2015年1月大坪医院心内科门诊及住院的未经治疗的高血压患者651人进行约谈,同意参加研究的303人,经检查符合条件者187人,中途各种原因退出者63人,最终完成研究者124人,其中男性患者65人,女性患者59人,入选患者均收缩压≥140 mm Hg和(或)舒张压≥90 mmH,年龄为大于40岁而小于70岁,排除肿瘤、肾脏疾患等继发性高血压。入组后首先进行24小时动态血压检查,了解未使用药物干预前患者的血压情况,并根据血压昼夜波动进行分组,夜间血压较白昼下降幅度10-20%的定义为 杓型‖高血压,反之则定义为 非杓型‖高血压,采用直接测序的方法分析患者GRK4基因变异情况,比较不同的血压波动节律中野生型与变异体的分布情况;坎地沙坦4mg/次/日给予4周后,根据GRK4测序结果分组,比较服药前后野生型与变异体的血压变化,并再次检测各组患者24h动态血压,获得各组患者24平均收缩压、舒张压变化情况,根据血压下降幅度、晨峰值下降幅度、降压谷峰比升高幅度、血压平滑指数升高幅度了解GRK4变异体对坎地沙坦疗效的影响。结果:1.GRK4变异对患者血压节律波动的影响:GRK4 A142V、GRK4 A486V变异患者血压波动主要呈非杓型(GRK4 A142V非杓型比例68.4%,GRK4 A486V非杓型比例72.7%),而GRK4 R65L变异对血压的节律波动没有明显的影响(R65L非杓型比例55.6%)。2.GRK4变异对坎地沙坦疗效的影响:给予患者坎地沙坦4mg/次/日治疗4周后,GRK4变异体患者的血压下降幅度、晨峰值下降幅度、降压药物谷峰比升高幅度、血压平滑指数升高幅度等与野生型患者对比有明显差异,提示GRK4变异可影响坎地沙坦的降压疗效,存在变异的患者可以获得较好的降压效果。结论:1、GRK4 A142V、A486V变异与患者血压的非杓型节律有关;2、GRK4变异患者坎地沙坦治疗的药物反应性优于GRK4野生型患者。
【学位授予单位】：第三军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R544.1

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