巨噬细胞极化在动脉粥样硬化中的作用和药物靶标

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中国药理学通报

Chinese Pharmacological Bulletin 2014 Jun； 30 （ 6 ） ： 748 ～ 51

网络出版时间： 2014 － 5 － 21 10： 50 网络出版地址： http： / / www． cnki． net / kcms / doi /10．

3969 / j． issn． 1001 － 1978． 2014． 06． 003． html

巨噬细胞极化在动脉粥样硬化中的作用和药物靶标
1， 2 祝甜甜 ， 段 1 2 菊 ， 张刘强 ， 凌 1 2 1 霜 ， 李医明 ， 许锦文

（ 上海中医药大学 1． 穆拉德中药现代化研究中心 、 2． 中药学院， 上海 201203 ） doi： 10． 3969 / j． issn． 1001 － 1978． 2014． 06． 003 文献标志码： A 文章编号： 1001 － 1978 （ 2014 ） 04 － 0748 － 04 05 ； Ｒ329． 24 ； Ｒ364． 5 ； Ｒ543. 502. 2 中国图书分类号： Ｒ摘要： 动脉粥样硬化（ atherosclerosis） 是一个复杂的代谢性 在动脉内膜局部脂质入侵积聚 、 泡沫细胞增多、 心血管疾病， 炎性病变加剧、 粥样斑块坏死和崩解、 溃疡出血和血栓形成、 纤维组织增生和钙化等炎症现象为基本特征的病理变化 。 而在此过程中， 巨噬细胞和 T 淋巴细胞起到重要作用 。巨噬 细胞不同亚型极化及其作用是近年来动脉粥样硬化病理研 究的热点， 巨噬细胞主要分为经典活化的巨噬细胞 M1 和替 代性活化的巨噬细胞 M2 两个亚型。因此， 该文将对动脉粥 样硬化中巨噬细胞 M1 和 M2 型极化作用意义、 调控途径和 药物靶标的研究状况进行综述 ， 为新的创新药物开发和疾病 治疗提供新的思考方向 。 关键词： 动脉粥样硬化； 炎症； 巨噬细胞极化； M1 型巨噬细 胞； M2 型巨噬细胞； 药物靶标 它 动脉粥样硬化（ atherosclerosis） 是常见的心血管疾病， 涉及环境、 饮食和多基因遗传因素 ， 是导致冠心病、 心肌梗 死、 脑出血等心脑血管疾病的主要生理病理基础 ， 炎症和血 脂代谢异常是动脉粥样硬化发生的主要动因 。 目前普遍认
收稿日期： 2014 － 01 － 23 ， 修回日期： 2014 － 03 － 07 81173518 ） ； 上 基金项目： 国家自然科学基金面上项目 （ No 81274130 ， 海 市 教 委 085 项 目 高 等 教 育 内 涵 建 设 基 金 （ No 085ZY1202 ） E作者简介： 祝甜甜 （ 1989 － ） ， 女， 硕士生， 研究方向： 中药药理学， mail： sweet0801@ hotmail． com； 李医明 （ 1966 － ） ， 男， 教授， 博士生导师， 研究方向： 中药 Email： ymlius@ 163． com； 化学， 通讯作者， 许锦文（ 1959 － ） ， 男， 博士， 教授， 博士生导师， 研究方向： Email： jinwen． xu88 @ 心血 管 中 药 药 理 学 ， 通 讯 作 者， gmail． com

为动脉粥样硬化发病过程是脂质在血管内膜沉积 、 内皮细胞 受损、 血小板和白细胞（ 单核细胞 ） 黏附浸润， 同时平滑肌细 胞和胶原纤维增生的慢性炎症过程 。近年来， 动脉粥样硬化 在我国的发病率呈明显的上升趋势 ， 动脉粥样硬化已经成为 国内的一个研究热点。 1 1． 1 动脉粥样硬化的发病假说 炎症学说
［1 ］ 罗素 · 罗斯 （ Ｒussell Ｒoss ） 在 1980 年发

现动脉粥样硬化斑块内巨噬细胞的浸润 ， 提出了动脉粥样硬 化炎症学说， 目前已被更多证据所证实 。该学说认为各种危 险因素造成的动脉内膜损伤是动脉粥样硬化的始动环节 。 炎症的各种类型的细胞和细胞因子几乎都参与了动脉粥样 T细 硬化的整个过程， 如单核细胞、 巨噬细胞、 树突状细胞、 自然杀伤细胞等都参与其中 胞亚型、 1． 2 损伤应答学说
［2 ］

。

该学说认为动脉粥样硬化斑块形成首

先由内皮细胞受损开始 。各种病因引起内皮细胞损伤 ， 内皮 细胞分泌生长因子并吸引单核细胞的聚集 ， 单核细胞迁移入 LDL ） 内皮下间隙， 经受体介导摄取氧化低密度脂蛋白 （ ox形成单核细胞源巨噬细胞 。其次内皮细胞增生， 分泌生长因 激活中膜平滑肌细胞迁入内膜 ， 平滑肌细胞增生、 转化、 子， 分泌细胞因子、 合成细胞外基质， 通过 LPL 受体介导形成吞 噬脂质的平滑肌细胞源性泡沫细胞 ， 损伤应答学说也是一种 炎症观点。 1． 3 脂质浸润学说 该学说首先由德国病理学家魏尔啸于 1863 年提出， 认为血浆脂蛋白进入内膜后 ， 引起巨噬细胞的 清除反应， 而血浆脂质在动脉壁内膜的沉积促进了泡沫细胞 形成、 血管壁平滑肌增生和血管内膜细胞间质的增厚 ， 同时 高脂血症也引起内皮细胞损伤和灶状脱落 ， 导致血管壁通透 性升高和斑块的形成。 最近， 多个研究表明， 胆固醇晶体可 1β 以诱发巨噬细胞的吞噬并激活炎症小体 NLＲP3 ， 促进 IL的分泌 2
［3 ］

。氧化 LDL 也可以与其受体 CD36 结合， 被吞饮清
［4 ］

除时激活炎症小体 NLＲP3

。

单核 － 巨噬细胞与动脉粥样硬化的关系 在上述的各种学说中， 巨噬细胞的作用贯穿动脉粥样硬

teins to phosphorylate their substrates，thus it can participate in the regulations including ion channel activation， stress response， cell adhesion，cytoskeleton reorganization，vesicle transport and so on． Through the regulations above，the ability of cell migration，survival，proliferation changes accordingly，suggesting that Pyk2 in many important regulatory processes may become a target for clinical effects． Current drug development for Pyk2 main-

ly focuses on cancer，osteoporosis and immune response． This review illustrates the domain structure，regulatory mechanisms， potential drug targets，and the drug development of Pyk2 based on the above three fields，which will provide a theoretical basis for clinical treatment． Key words： Pyk2 ； FAK； domain； drug target； cancer； osteoporosis； immune system

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LDL 可以通 化的发生发展过程中。脂质代谢障碍产生的 ox1 或 CD36 受体 过 LOX以通过 TLＲ4 受体
［7 ］ ［5 － 6 ］

环境因素的作用下发生分型极化 ， 已分型的 M1 / M2 巨噬细 胞也会发生分型的转变 。 因此研究有哪些因素诱导巨噬细 胞成为 M1 / M2 亚型对于动脉粥样硬化的治疗具有重要意 也是药物开发的重要靶点 。 义， 4． 1 巨噬细胞极化 M1 型的诱导 巨噬细胞亚型是一个 而 M1 型和 M2 型是巨噬细胞的两个极端 。 近年 连续状态， 冠状动脉粥样硬化是与心外膜脂肪组织中的巨 的研究显示， 噬细胞 M1 / M2 比例密切相关 剂
［16 ］ ［15 ］

， 而弱氧化修饰低密度脂蛋白可

激活外周单核细胞活性 ， 释放多种炎性

细胞因子及氧自由基小分子物质 ， 造成血管局部的早期炎性 病变。而血管损伤能引起新的炎性细胞因子释放 ， 导致损伤 接触并黏附到损伤的血管内皮 ， 继 局部有更多的单核细胞 ， 激活并分化成巨噬细胞 。 进而， 而进入动脉壁内膜下间隙 ， LDL， 巨噬细胞通过获取 ox形成泡沫细胞， 也构成动脉粥样 硬化脂质条纹的基础
［8 ］

。 很多细胞因子都能够诱

。 动脉粥样硬化斑块中的单核 － 巨

LPS 是 M1 极 化 的 强 大 诱 导 导巨 噬 细 胞 极 化 成 M1 型， ， LPS 甚至可以逆转 Gr1 + CD115 + 骨髓来源的抑制性
［17 ］ 干扰素γ （ IFN细胞从 M2 型到 M1 型 。 在体外实验中，

加剧单核细胞聚集， 巨 噬细胞继续分泌多种炎性细胞因子 ， 噬细胞的增殖以及平滑肌细胞的迁移 、 增殖， 促进动脉粥样 硬化斑块不断地发展。 炎性细胞不仅参与了动脉粥样斑块 的形成， 也参与粥样斑块基质的降解 。破裂处常有活化的炎 性细胞浸润， 在动脉粥样硬化患者的尸检中发现冠状动脉斑 块中存在淋巴细胞、 巨噬细胞、 泡沫细胞和肥大细胞。 其中 淋巴细胞、 巨噬细胞是破裂斑块的主要成分 。 3 3． 1 巨噬细胞亚型 M1 / M2 在动脉粥样硬化中的作用 巨噬细胞的极化 巨噬细胞按照其表现和分泌的细
［9 ］

γ） 和 LPS 是诱导巨噬细胞极化成 M1 型的常用诱导剂， 有时 会联用 LPS 和 IFNγ 作为 M1 型巨噬细胞的诱导剂。 单核 － 巨噬细胞在粒细胞 － 巨噬细胞集落刺激因子 （ GMCSF） 的
［18 ］ 诱导下可以极化成 M1 型巨噬细胞 。 C 反应蛋白 （ CＲP ）

是第 1 个被认为是急性时相反应蛋白 ， 在急性创伤和感染时 Devaraj 等 期血浓度急剧升高，
［19 ］

用 CＲP 孵育单核细胞 7 d，

MCP1 单核细胞分化成巨噬细胞 ， 巨噬细胞分泌的 TNFα、 1 的量明显增加。说明 CＲP 能够诱导单核细胞向 M1 和 IL型极化， 同时 CＲP 还能把 M2 型逆转成 M1 型。除了一些刺 一些基因的缺失也会 激因子可以导致巨噬细胞向 M1 分化， Hanna 等［20］ 研究发现核受体 导致巨噬细胞向 M1 型极化， NＲ4A（ Nur77 ） 的缺失会导致巨噬细胞向促炎的表现型极化 ， 与此同时促进了动脉粥样硬化的发展 。 研究还发现高脂饮 食可以让 M2 型巨噬细胞向 M1 型巨噬细胞转化。最新研究 血管紧张素 II 通过骨髓衍生的巨噬细胞的 AT1 受体 表明， 加重了肾损伤和加速动脉粥样硬化进程 ， 促进巨噬 的作用，
［21 ］ 细胞表型趋向更多的 M1 型和较少的 M2 漂移 。 NFκB

胞因子可以分为两种极化类型 ， 即经典活化的 M1 型和选择 性活化的 M2 型巨噬细胞 。在炎症的发生发展过程当中 ， M1 型巨噬细胞通过分泌促炎性细胞因子和趋化因子 ， 并专 职提呈抗原， 参与正向免疫应答， 发挥免疫监视的功能； M2 型巨噬细胞抗原提呈能力较弱 ， 但是通过分泌抑制性细胞因 10 / TGFβ 等下调免疫应答， 具有抑制炎症的作用 子 IL［10 ］

。

M1 型巨噬细胞随着炎症的发展逐渐减少 ， 而 M2 型则是逐 M1 型比例的升高有利于清除病原微生 在炎症早期， 渐升高， M2 型巨噬 物， 推进炎症的进展； 但随着炎症进一步的发展 ， 细胞增多， 一旦占主导地位便可以延缓或抑制炎症反应 ， 修 复损伤部位。 3． 2 M1 / M2 分型与动脉粥样硬化 众所周知， 动脉粥样 硬化是一种慢性炎症性疾病 ， 它影响大、 中动脉， 诱导动脉粥 样硬化的血小板增多， 影响血管细胞的表型。在炎症的推进 由于受到大量的外界因素的影响 ， 巨噬细胞 M1 / M2 过程中， 亚型的平衡一直处在动态变化过程中 ， 向任何一方倾斜都决 定了炎症的最终转归。 动脉粥样硬化的整个过程都有 M1 / M2 细胞的参与， 在动脉粥样硬化的发展过程中 ， 巨噬细胞不 断增多， 并依据动脉粥样硬化的进展 ， 病变状况极化成 M1 M1 型巨噬细胞主要存在于不稳定斑块 或 M2 型巨噬细胞， 而 M2 型巨噬细胞在稳定斑块组织中比例增加 中， 泌和表面分子的表达等方面进行区分
［12 ］ ［11 ］

CＲP、 是炎症相关的重要转录因子 ， 能被 LPS、 高迁移率族蛋 mmLDL 和 oxLDL 等激活。 NF白 1 （ HMGB1 ） 、 κB 也是启动 动脉粥样硬化的一个关键信号通路
［22 － 23 ］

， 是促进巨噬细胞

向 M1 型极化的重要调控因素 。 IFNγ 也可直接诱导 M1 表 Notch 信号参与调节组织发育 ， 型的巨噬细胞极化。此外， 参 DLL4 与成人先天免疫和适应性免疫 。 细胞培养实验证明， 信号使得巨噬细胞趋向促炎 M1 型。 在 LDLＲ 缺陷小鼠中， 高脂肪、 高胆固醇饮食增加动脉粥样斑块和脂肪组织的 Notch 配体 δ 样 4 蛋白（ Dll4 ） 的表达。然而， 阻断 Notch 配体 δ 样 4 蛋白（ Dll4 ） 信号能改善胰岛素抵抗 、 降低脂肪堆积、 减少巨噬细胞聚集、 减弱动脉粥样硬化和代谢紊乱 4． 2 巨噬细胞极化 M2 型的诱导
［24 ］

。 M1

。

型和 M2 型巨噬细胞可以通过精氨酸代谢途径 ， 细胞因子分 。 M1 型巨噬细胞 IL6 和 IL12 ； 如： 肿瘤坏死因子α （ TNFα） 、 分泌促炎因子， M2 型巨噬细胞分泌抑炎因子 ， 而 M2 正好与之相反， 如： ILTGFIL1Ｒ， 10 、 β、 并且能促进血管发生以及组织的重塑和修 复
［13 ］

M2 型巨噬细胞的代谢

产物具有抗炎的作用， 诱导单核 － 巨噬细胞向 M2 型巨噬细 可能是寻找抗炎药物的新靶点 。在研究中发现很多 胞极化， 4、 IL13 、 细胞因子可以诱导巨噬细胞极化成 M2 型， 如： ILIL10 都可诱导 M2 型巨噬细胞的分化。 研究表明， IL13 通 1 （ VCAM过增加斑块胶原的含量 ； 减少血管细胞黏附分子 1 ） 相关的单核细胞的募集反应从而导致斑块中巨噬细胞的 减少， 最终有效地调整了已经生成的动脉粥样硬化的斑块 ， IL13 通过影响 这些又伴随着 M2 巨噬细胞的极化。 因此， 巨噬细胞的表型而阻止动脉粥样硬化的发展
［25 ］

。研究发现， 在动脉粥样硬化的晚期 ， 患者血浆中出现
［14 ］

Th2 型的细胞因子， 这些细胞因子能够激活 M2 型巨噬细胞， 促进纤维帽的形成， 从而增加斑块的稳定性 4 巨噬细胞 M1 和 M2 型极化的转化调控 巨噬细胞是可塑性细胞 ， 不仅尚未分型的单核细胞能在 。

。 Ma 等［26］

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研究发现三磷酸腺苷结合盒 A1 蛋白 （ ABCA1 ） 能够激活蛋 10 分泌。 另外， 白激酶 A（ PKA） 起到调节抗炎细胞因子 IL激活的 PKA 又可以使巨噬细胞极化成 M2 型， 因而 ABCA1 不只是单纯抑制炎症应答 ， 也促进 M2 型巨噬细胞的极化。 过氧化物酶体增殖物激活受体 γ （ PPAＲγ ） 是核受体家族中 一个重要成员。 PPAＲγ 激动剂可以 促 进 巨 噬 细 胞 极 化 成
［27 ］ M2 型， 并显示出明显的抗炎作用 。 脂联素是由脂肪细胞

分泌 的 内 源 生 物 活 性 多 肽 ， 该 多 肽 通 过 激 活 AMPK 和 PPAＲγ 来促进巨噬细胞的 M2 型分化， 具有改善动脉粥样硬 化的症状的功能
［28 － 29 ］

。在动脉粥样硬化模型小鼠中 ， 高密

度脂蛋白（ HDL） 能快速促进动脉粥样硬化回落 、 降低斑块炎
［30 ］ 症因子的表达和增加 M2 巨噬细胞的富集 。 再者， 有研

Kruppel 样因子 4 （ KLF4 ） 协同 Stat6 促进 M2 型基因 究表明， KLF4 的缺 在 ApoE 基因 － / － 小鼠中， 程序和抑制 M1 表型， 失明显增强血管炎症和动脉粥样硬化病灶的形成 5 巨噬细胞极性调节途径作为药物靶点 寻找巨噬细胞分化的激活剂或阻断剂已成为目前研究 免疫调节和抗炎药物的一个热点 ， 中药是这方面创新药物开 在此以几个中药成分为例 ， 阐述中药在巨噬 发的丰富来源， 细胞极化调控中的作用和效果 。 有研究表明
［33 ］ ［31 － 32 ］

。

， 牛蒡子主

要成分牛蒡子苷元能够抑制肽聚糖 （ PGN ） 或 LPS 诱导的巨 噬细胞中的 IKKβ 和 NFκB 的活性。 牛蒡子苷元能抑制血 1 β 和 TNF液中 ILα 的水平， 并通过抑制 P13K / AKT 通路使 M1 型巨噬细胞转化成 M2 型。牛蒡子苷元也能够通过调节 PPAＲγ 和 LXＲα 信号通路来促进胆固醇从巨噬细胞的流 出。丹参酮 Ⅱ A 是 丹 参 中 活 性 最 强 的 有 效 成 分 。 研 究 表 明
［34 ］

， 10 丹参酮Ⅱ A 抑制巨噬细胞的 NFκB 活性、 上调 IL［35 ］

的表达、 激活 PPAＲγ 信号、 促进泡沫细胞的胆固醇流出 ， 起 Franco 等 到抑制动脉粥样硬化的作用 。López报道， 欧苷 菊， 亦称小白菊内酯， 可以在无毒性剂量下抑制 IκB 的降解， 1 表达， 抑制 NFκB 活性和 MCP在给药组中， 主动脉的粥样 硬化斑块和巨噬细胞均明显降低 ， 起到对动脉粥样硬化起作 用。中药众多的单体， 如： 人参皂苷 Ｒb1 、 穿心莲内酯、 山茱 萸新苷、 石杉碱甲、 常山酮等均能抑制 NFκB 活性， 可以起 到抑制巨噬细胞的 M1 型极化。 另一方面， 如前所述， 增加 PPAＲγ 活性可以促进 M2 型极化。 中药也有许多成分是能 够激活 PPAＲγ 的， 如： 姜黄素、 大黄素、 和厚朴酚、 白藜芦醇 等。 参考文献：
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Ｒole of macrophage polarization in atherosclerosis and its drug target
2 ZHU Tiantian1， ，DUAN Ju1 ， ZHANG Liuqiang2 ， LING Shuang1 ， LI Yiming2 ，， XU Jinwen1

（ 1 ． Murad Modern Ｒesearch Center for Chinese Materia Medica， Shanghai University of TCM， Shanghai 201203 ， China； 2 ． School of Chinese Materia Medica，Shanghai University of TCM，Shanghai 201203 ， China） Abstract： Atherosclerosis is a complex metabolic cardiovascular disease． such inflammatory phenomena as the invasion of lipid into the arterial intima and accumulation，the increase of foam cells，the exacerbation of inflammatory lesions，plaque necrosis and disintegration，ulcer bleeding and thrombosis，fibrosis and calcification，etc，are basic pathological characteristics of atherosclerosis． In this process，macrophages and T lymphocytes play an important role． In recent years， atherosclerosis pathology research mainly focuses on the role of macrophage polarization． Basically， macrophage can be divided into two subtypes： classical activation macrophage M1 and alternative activation macrophage M2． Therefore to paper reviews the meaning of M1 and M2 macrophage polarization during atherosclerosis， regulatory pathways and drug targets research status to provide new direction for innovative drugs and disease treatment． Key words： atherosclerosis； inflammation； macrophage polarization； M1 macrophages； M2 macrophages； drug targets



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动脉粥样硬化发生机制_医药卫生_专业资料。动脉粥样硬化的形成和心血管事件发生的...皮下的单核细胞随后分化为巨噬细胞,修饰的 LDL 颗粒在该过程中起 了重要作用...

动脉粥样硬化的研究

2.2 巨噬细胞凋亡对动脉粥样硬化的影响 细胞凋亡在动脉粥样硬化的形成和进展中的作用日渐成为研究热 点,斑块破裂伴血栓形成是造成动脉粥样硬化临床急性症状的主要原...

2012高级病理学总思考题(含答案)

动脉粥样硬化是动脉壁对内皮细胞损伤的一种慢性炎症反应, 通过氧化修饰的脂蛋白、 单核 源性巨噬细胞、T 淋巴细胞与动脉壁的正常细胞成分相互作用促进病变的进展...

动脉粥样硬化研究进展

一、HDL 纳米颗粒与他汀联合能逆转动脉粥样硬化 他汀类药物在临床上已经广泛应用...[s] -rHDL 能模拟自然的 HDL 与巨噬细胞受体结合, 逆转胆固醇从斑块中转运...

动脉粥样硬化的形成的机制

巨噬细胞吞噬的胆固醇可通过 HDL 转运至 内皮外,...HDL 有抑 制泡沫细胞形作用并阻止动脉粥样硬化的...有关他汀类药物临床试验中低密度脂蛋白 胆固醇(LDL-...

动脉粥样硬化之炎症学说

氧化型低密度脂 蛋白可能通过以下作用致动脉粥样硬化...AS斑块中的炎症细胞(巨噬细胞、T 淋巴 细胞等), ...他汀类药物 可提高其水平, 提示提高机体自身的抗炎...

第八版内科学 第一节 动脉粥样硬化

因为雌激素有抗动脉粥样硬化作用,故女性绝经期后发病...并从 内皮细胞之间移入内膜下成为巨噬细胞, 通过...例如 实验动物的动脉粥样硬化病变,在用药物治疗和...

炎症与动脉粥样硬化

在动脉粥样硬化过程中,单核巨噬细胞与血管细胞之间 的动态相互作用(图 1)曾经...我们随后通过老鼠的遗传或药物作用的功能 获得或缺失实验,证明了 MMP 胶原蛋白酶...

Toll样受体与动脉粥样硬化关系的研究进展

信号传导通路之所以在动脉粥样硬化 进展中发挥重要作用,可能是通过增加巨噬细胞富...为我们研究相关心血管疾病提 供新的思路,同时也为动脉粥样硬化的药物治疗和预防...

慢性炎症反应 动脉粥样硬化

(三) 动脉粥样硬化炎症反应中炎症介质的作用 1.低...巨噬细胞表达黏附分子、 趋化性细胞因子、 促炎症 ...章梅华张凡 动脉粥样硬化炎症机制及其治疗药物研究进展...

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  本文关键词：巨噬细胞极化在动脉粥样硬化中的作用和药物靶标，由笔耕文化传播整理发布。