PDGF-BB通过调控microRNAs诱导肺动脉平滑肌增殖的作用和机制研究

发布时间：2018-02-25 21:45

本文关键词： 肺动脉高压(PAH) 血小板衍生生长因子-BB(PDGF-BB) 成纤维细胞生长因子(FGF) miR-376b miR-339　出处：《深圳大学》2017年硕士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：肺动脉高压(PAH)是一种致死性疾病,细胞异常增殖而导致的肺血管重构是其重要的病理特征。血小板衍生生长因子BB(PDGF-BB)是众所周知的平滑肌细胞增殖的有效促分裂原。为了更全面阐明PDGF-BB调节肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)增殖的机制,本文整合多个组学数据,包括转录组、蛋白质组和miRNA组,系统探讨PASMC对PDGF-BB的效应。在本研究中,通过RNA测序、同位素标记的相对和绝对定量质谱技术(iTRAQ)以及S-Poly(T)Plus miRNA检测技术,在PDGF-BB刺激的PASMCs分别鉴定到差异表达的1611个mRNAs(转录组)、207个蛋白质(蛋白质组)和13个miRNA(miRNA组)。整合转录组和蛋白质组,通过分析转录因子-靶基因网络,发现PDGF-BB可能通过HIF1A,JUN,EST1,ETS1,SMAD1,FOS,SP1,STAT1,LEF1以及CEBPB等10个转录因子调控基因的表达。其中,SMAD1参与BMPR2/SMADs信号通路的调控,在PAH发展中起着重要作用。结合miRNA组的结果,本研究发现PDGF-BB刺激后在PASMC差异的13个miRNA中,表达上调的miR-376b直接靶向BMPR2,在转录后水平调控BMPR2的蛋白表达,进而调控BMPR2/SMADs通路及其下游靶基因的表达,最终促进PASMC的过度增殖。同时本文进一步分析了前面鉴定的差异miRNA在大鼠各组织中的表达谱,发现miR-339是一个心血管特异性高表达的mi RNA,其表达受到包括PDGF-BB在内的多种细胞因子和生长因子诱导下调,且在PAH大鼠模型的肺动脉中表达下调。功能研究表明,miR-339抑制PASMC增殖,有趣的是,miR-339只抑制FGF2诱导的增殖而不影响PDGF-BB诱导的增殖。机制探讨发现,FGF信号通路中的重要接头蛋白FRS2是miR-339的潜在靶基因。FRS2表达下调只抑制FGF2诱导的PASMC增殖,与miR-339的结果一致。综上所述,本研究通过多组学的整合分析研究,发现PDGF-BB可通过调控两个miRNA,即miR-376b和miR-339,分别抑制BMRP2/SMADs通路和促进FGF通路,最终促进PASMC的增殖,为解释PDGF-BB诱发PAH提供了可能的新的机理,同时为PAH治疗提供了可能的新的药物靶标。
[Abstract]:In this study , we find that miR - 339 is a potent mitogen for the proliferation of pulmonary vascular smooth muscle cells ( PASMC ) . In this study , we find that miR - 339 can regulate the expression of PDGF - BB . In this study , we find that miR - 339 is a potential target gene of miR - 339 . In this study , it is found that miR - 339 can inhibit the proliferation of PASMC induced by FGF2 . It is found that miR - 339 can regulate the proliferation of PASMC .

【学位授予单位】：深圳大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R544.1

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