尼古丁通过激活肥大细胞表面的α7nAChR加速动脉粥样硬化发展
本文选题：动脉粥样硬化 切入点：尼古丁 出处：《浙江大学》2016年博士论文
【摘要】：背景:吸烟是动脉粥样硬化发生、发展的一个独立危险因素。而尼古丁作为烟草中的致瘾性成分,已经被证实能够导致肥大细胞的激活。肥大细胞激活,并发生脱颗粒时,可释放细胞内的各种活性蛋白酶和炎症因子,促进动脉粥样硬化的进展。能否通过给予肥大细胞稳定剂,预防尼古丁引发的肥大细胞的脱颗粒,进而预防或缓解尼古丁加重的动脉粥样硬化进程,是本课题的主要研究目的。在本课题中,我们发现,给予肥大细胞稳定剂能够显著缓解尼古丁加重的动脉粥样硬化进程,为吸烟和暴露于烟草危害的人群提供了潜在的预防动脉粥样硬化的治疗手段。方法和结果:尼古丁处理能够增加动高脂饲料喂养的ApOe-/-小鼠脉粥样硬化病变面积,同时伴有粥样硬化病变处的巨噬细胞浸润和脂质沉积加重和病变内胶原与平滑肌成分的减少。而对于肥大细胞缺陷的ApOe-/-Kitw-sh/w-sh小鼠,这种尼古丁加重粥样硬化的现象被明显缓解。同时,我们发现,在体外实验中,尼古丁能够激活骨髓来源的肥大细胞(BMMC),而此现象能够被肥大细胞稳定剂色甘酸二钠(DSCG)或非选择性尼古丁乙酰胆碱受体阻断剂美卡拉明所阻断。进一步的研究证实,α7乙酰胆碱受体亚单位(α7nAChR)是尼古丁活化肥大细胞的靶点。最后我们发现,ApOe-/-Kitw-sh/w-sh小鼠经过由α7乙酰胆碱受体亚单位缺陷的ApOe-/-小鼠骨髓来源的肥大细胞(α7nACM-/-MCs)重建后,再给予尼古丁处理时,动脉粥样硬化的发展没有加重。结论:我们的研究证实,尼古丁可通过肥大细胞表面的α7乙酰胆碱受体亚单位(α7nAChR)激活肥大细胞,加重高胆固醇血症小鼠模型脉粥样硬化进展,此过程能够被肥大细胞稳定剂抑制,这为动脉粥样硬化的防治提供了一条可能的新策略。
[Abstract]:Background: smoking is an independent risk factor for the occurrence and development of atherosclerosis. Nicotine, as an addictive component of tobacco, has been shown to lead to the activation of mast cells, mast cell activation, and degranulation. Can release various active proteases and inflammatory factors in the cells, promote the progression of atherosclerosis. Can we prevent the degranulation of mast cells induced by nicotine by giving mast cell stabilizers, The main purpose of this study is to prevent or alleviate the progression of atherosclerosis aggravated by nicotine. In this study, we found that the treatment of mast cell stabilizers can significantly alleviate the progression of atherosclerosis aggravated by nicotine. Provides potential treatment for prevention of atherosclerosis in people who smoke and exposed to tobacco. Methods and results: nicotine treatment increases the area of atherosclerotic lesions in ApOe-r-mice fed with high-fat diets. At the same time, macrophage infiltration and lipid deposition in atherosclerotic lesions and the decrease of collagen and smooth muscle components in the lesion. This nicotine exacerbation of atherosclerosis was significantly alleviated. At the same time, we found that in vitro experiments, Nicotine activates bone marrow-derived mast cell BMMC, a phenomenon that can be blocked by mast cell stabilizer dicarbonate DSCG or non-selective nicotine acetylcholine receptor blocker Mica Lemine. The 伪 7 acetylcholine receptor subunit (伪 7nAChR) is the target of nicotine activated mast cells. Finally, we found that ApOe-p-Kitw-shrw-sh mice were reconstructed from 伪 7 acetylcholine receptor subunit deficient ApOe-r-mouse bone marrow-derived mast cells (伪 7nACM-r-MCs). Conclusion: our study has shown that nicotine can activate mast cells through 伪 7 acetylcholine receptor subunit (伪 7 n AChR) on the surface of mast cells. The progression of atherosclerosis in hypercholesterolemic mice model can be inhibited by mast cell stabilizers, which provides a possible new strategy for the prevention and treatment of atherosclerosis.
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R543.5
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，本文编号：1664710
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