20—羟二十烷四烯酸诱导糖尿病心肌凋亡及机制的研究
本文选题：20-HETE 切入点：糖尿病心肌病 出处：《东北师范大学》2016年博士论文
【摘要】：20-羟二十烷四烯酸(20-HETE)可以由细胞色素CYP450ω-羟化酶催化花生四烯酸生成,在动脉血压、血管张力以及肾功能调节等方面发挥重要作用。目前关于20-HETE在血管的作用及机制研究的比较普遍,而有关20-HETE与心脏相关作用的研究报道还比较少见,尤其在糖尿病心脏病综合性研究中更是没有报道。糖尿病心肌病是糖尿病患者的主要心脏并发症之一。在本研究中确定糖尿病心肌病是否会导致内源性物质20-HETE异常增多,而20-HETE的异常增多是否是引起糖尿病相关心肌疾病重要因素。本实验采用大鼠腹腔注射尿链霉素4周作为诱发糖尿病的动物模型来进行20-HETE糖尿病心肌疾病的相关研究。为了证实20-HETE参与糖尿病引起的心肌损伤,我们首先检测20-HETE对糖尿病体征及心肌力学指标的影响,以及采用Hoechst染色法来检测心肌细胞的凋亡状况,实验结果证明20-HETE通过δPKC途径参与糖尿病引起的心肌损伤过程。心肌细胞内活性氧ROS活性增加会导致细胞凋亡。因此为了确定20-HETE是否诱导糖尿病心肌病心肌细胞凋亡,我们对相关各组心肌细胞的ROS含量进行检测,结果发现20-HETE诱导糖尿病相关心肌损伤是由ROS活性增强而导致的,而20-HETE能通过δPKC途径刺激心肌细胞中ROS活性增强。由于心脏中NADPH氧化酶是生成ROS的重要潜在来源,因此为了证实糖尿病诱导的心肌细胞内ROS含量增加是通过刺激NADPH氧化酶活性而引起的,应用组织NADPH氧化酶活性化学发光法定量检测其在心肌细胞中的活性,结果显示,在糖尿病大鼠心脏中,20-HETE可以通过δPKC途径刺激心肌细胞中NADPH氧化酶活性增加,进而导致ROS含量增加,并最终导致心肌细胞凋亡率增加,以上部分为导致心肌细胞凋亡的第一个分子机制。此外,凋亡蛋白Caspase-3是凋亡的关键执行分子。本文采用分光光度法测定心肌细胞凋亡蛋白Caspase-3活性,结果表明在糖尿病大鼠心脏中,20-HETE可以通过δPKC途径刺激心肌细胞中凋亡蛋白Caspase-3活性增加,导致心肌细胞凋亡率增加,以上部分为导致心肌细胞凋亡的第二个分子机制。心肌功能与细胞内Ca~(2+)水平密切相关,因此本实验检测糖尿病大鼠心肌细胞钙瞬变变化。实验结果显示20-HETE诱导糖尿病相关心肌损伤是通过诱发心肌细胞内部钙超载实现的。以上部分为导致心肌细胞凋亡的第三个分子机制。在凋亡过程中被激活的Bcl-2家族成员,可通过作用于线粒体来调节凋亡相关的蛋白释放,线粒体膜电位的破坏则可使Bax表达增加,Bcl-2表达降低。本研究中western blot结果说明,20-HETE诱导糖尿病相关心肌损伤是通过激活Bax蛋白表达,以及抑制Bcl-2蛋白表达实现的,以上部分为导致心肌细胞凋亡的第四个分子机制。综上所述,本研究发现糖尿病诱发的心肌相关疾病释放了内源性物质20-HETE,20-HETE导致心肌进一步损伤加重,引起细胞凋亡,并探寻其具体分子机制。我们发现的机制如下,即20-HETE是通过δPKC途径,进而激活NADPH氧化酶途径影响ROS活性和心肌细胞钙离子浓度和时程的异常增加,以及凋亡基因Bax表达和抑凋亡基因Bcl-2沉默,进而激活Caspase-3活性增强,最终导致心肌细胞发生凋亡,进而导致糖尿病心肌病的发病。以上发现及相关分子机制相关分子机制,为日后临床上治疗糖尿病引起的心肌疾病提供了理论依据。
[Abstract]:The results showed that 20 - HETE could stimulate myocardial injury induced by diabetes . The results showed that 20 - HETE could stimulate myocardial injury induced by diabetic cardiomyopathy .
【学位授予单位】：东北师范大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R587.2;R542.2
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，本文编号：1668741
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