葛根素对血管紧张素Ⅱ诱导腹主动脉瘤形成的影响及机理研究

发布时间：2018-05-05 03:24

  本文选题：腹主动脉瘤 + 葛根素　； 参考：《南方医科大学》2017年博士论文

【摘要】：背景:腹主动脉瘤(AAA Abdominal Aortic Aneurysm)是指腹主动脉发生局限性或弥漫性瘤样膨大,一旦发生瘤体破裂,病死率高达78-94%。目前,对于直径5.5cm、瘤体扩张缓慢、近期破裂的风险很低的无症状小腹主动脉瘤,尚无明确的干预措施,随着患者年龄的增长,对于手术的耐受力逐渐下降,而瘤体的增长和扩张是不可逆的,必然导致老年后手术治疗风险增大。对于此类患者,目前临床此类药物作用有限。因此,开发针对腹主动脉瘤发病机制的药物对疾病的预防和治疗具有重大意义。血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)在腹主动脉瘤的发生发展过程中起到重要作用。主要是通过激活下游信号通路,诱发氧自由基产生、平滑肌细胞凋亡、炎性因子表达和基质金属蛋白酶合成,从而加重腹主动脉壁的炎症反应,加速弹力纤维、胶原蛋白降解和动脉中膜的坏死,动脉壁重塑,致使瘤体逐渐扩张。葛根素是一种高效氧自由基清除剂,临床上广泛用来防止血栓栓塞性疾病。目前报道葛根素具有抗氧自由基损伤、细胞保护、抑制血管内皮细胞组织因子的表达等多种作用。但其对于腹主动脉瘤的作用尚未见研究,。本研究希望通过研究葛根素对于腹主动脉瘤的作用及相关分子生物学机制,为腹主动脉瘤的预防和治疗提供启发。目的:建立AngⅡ诱导的Apoe基因敲除小鼠肾下腹主动脉瘤模型,就葛根素对腹主动脉瘤生长的影响从成瘤率、分子生物学等方面进行观察,研究葛根素对小鼠腹主动脉的扩张是否有抑制作用,在此基础上进一步阐释的发病机制,为的临床药物治疗提供参考。同时通过葛根素对EOMA细胞的增殖和凋亡作用,研究其对于新生炎症血管生成的影响。方法:利用AngⅡ诱导在ApoE基因敲除小鼠上模拟人腹主动脉瘤形成。并采用葛根素灌喂小鼠后与对照组比较腹主动脉瘤成瘤发生率,NADPH氧化酶活性,MMP2激活情况,ROS生成情况,AP-1和p-Jun蛋白的表达情况。同时研究葛根素对EOMA细胞的增殖和凋亡作用,检测EOMA细胞中caspase-9/3酶活性。结果:结果显示,AngⅡ模型组腹主动脉瘤的发生率为80%,而200mg/kg和100mg/kg葛根素治疗组分别降至50%,30%;葛根素治疗组中NADPH氧化酶活性,MMPs表达,ROS产物,AP-1蛋白及p-Jun蛋白的表达相比于AngⅡ模型组显著降低,同时,葛根素显著抑制EOMA细胞的增殖并诱导其凋亡,并显著增加EOMA细胞内caspase-9/3酶活性,提示其可促进内皮细胞凋亡,抑制新生血管生成。结论:葛根素可以显著抑制AngⅡ诱导的腹主动脉瘤形成。其可能的机制包括抑制ROS产物、降低基质金属蛋白酶的表达水平和活性,降低主动脉瘤内AP-1蛋白的表达,同降低p-Jun蛋白表达,抑制新生血管内皮细胞增殖,促进内皮细胞凋亡,抑制细胞内caspase-9/3酶活性。但其具体机制还需进一步的研究。
[Abstract]:Background: AAA Abdominal Aortic neurysmis (AAA Abdominal Aortic Aneurysm) refers to localized or diffuse aneurysm like enlargement of the abdominal aorta. Once the tumor ruptures, the mortality rate is as high as 78-9445. At present, there is no clear intervention for asymptomatic abdominal aortic aneurysms with a diameter of 5.5 cm, a slow expansion of the tumor and a very low risk of rupture in the near future. As the patient grows older, his tolerance to surgery gradually decreases. The growth and expansion of the tumor is irreversible and will inevitably lead to increased risk of surgical treatment in old age. For such patients, the current clinical use of such drugs is limited. Therefore, the development of drugs for the pathogenesis of abdominal aortic aneurysm is of great significance for the prevention and treatment of the disease. Angiotensin 鈪，

本文编号：1845978