PCSK9与血压、糖代谢关系的临床与基础研究

发布时间：2018-05-18 22:07

本文选题：前蛋白转化酶枯草溶菌素9 + 血压　；参考：《北京协和医学院》2017年博士论文

【摘要】：背景与目的:高脂血症与高血压是冠心病公认的危险因素。目前,已经证实升高的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)与新发高血压风险增加密切相关。由肝脏分泌的前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)是LDL-C的主要调节因素,它通过与低密度脂蛋白受体(LDLR)结合并使之降解,从而使LDL-C水平升高。然而,PCSK9与血压水平之间的关系尚不明确,因此,本研究旨在探讨PCSK9与血压及颈动脉内中膜厚度(IMT)的关系。方法:自2012年10月至2014年10月,我们连续入选了 805例阜外医院血脂中心住院病人,这些病人均未服用降脂药物。入选对象的临床基线资料按病例信息采集表收集。血清PCSK9水平按高敏三明治酶联免疫反应方法测定,利用B超评定左右侧颈动脉内中膜厚度(IMT)。分别分析PCSK9与血压、颈动脉内中膜厚度及其他代谢因子的关系。结果:在本研究整体人群、高血压及非高血压亚组人群中,均未发现PCSK9与收缩压及舒张压相关,而在非高血压人群PCSK9却显示与脉压差值呈负相关。根据性别分层,无论高血压组还是非高血压组均未发现PCSK9与SBP及DBP相关。此外,非高血压女性人群中,PCSK9水平与脉压差值呈负相关。在高血压病人中,PCSK9与最大及平均颈动脉内中膜厚度正相关(r=0.206,r=0.186,P0.05),校正年龄后,这种关系消失,而在非高血压病人中,PCSK9与IMT无关。此外,无论在高血压人群还是非高血压人群,PCSK9水平均与LDL-C、apoB、apoAI和HbAlc正相关。结论:本研究表明,PCSK9水平与收缩压、舒张压无关,提示阻断或降低PCSK9表达可能对血压并无影响,此外,在本队列研究中,PCSK9与颈动脉IMT不是独立相关,提示降低PCSK9表达或PCSK9抑制剂对颈动脉早期动脉粥样硬化的作用可能受其他因素影响。总之,PCSK9与血压及颈动脉粥样硬化之间的关系仍需进一步的研究。背景与目的:前蛋白转化酶枯草溶菌素9(Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)作为一种主要由肝脏表达的分泌性前蛋白转化酶,可以通过降解低密度脂蛋白受体(low-density lipoprotein receptor,LDLR)从而增加血液中低密度脂蛋白胆固醇的浓度。尽管已经证实,PCSK9参与低密度脂蛋白胆固醇调节,然而,PCSK9与糖代谢之间的具体关系尚不明确。糖化血红蛋白(HbAlc)是血糖控制的金标准以及预测脂代谢异常与诊断2型糖尿病的重要指标。本研究选取连续入院的非降脂治疗的糖尿病及非糖尿病人群旨在探讨PCSK9与HbAlc之间的关系。方法:我们连续纳入了自2012年10月至2014年10月在阜外医院血脂中心住院的非降脂药物服用的病人共805例,其中包括糖尿病病人176例,非糖尿病病人629例。收集入选人群的基线资料,用自动生化仪检测生化指标。血浆PCSK9水平以高敏定量夹心酶免疫法检测。采用单变量及多变量线性回归模型分析PCSK9与HbAlc之间的关系。比较PCSK9三分位情况下HbAlc水平及糖尿病人群血糖控制好(HbAlc7.0%)坏(HbAlc≥7.0%)情况下的 PCSK9 水平。结果:在糖尿病人群及非糖尿病人群,PCSK9水平均与低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)正相关。单变量线性回归分析模型显示,在糖尿病人群,PCSK9与HbAlc正相关(β=0.255,P=0.001),而在非糖尿病人群却不相关(β=0.061,p=0.128)。多元线性回归分析揭示,在校正传统动脉粥样硬化危险因素后,PCSK9与HbAlc独立正相关(β =0.197,P=0.020)。高PCSK9浓度组的HbAlc比低PCSK9浓度组更高(P=0.042)。此外,与血糖控制好的糖尿病人群相比,血糖控制不好者具有更高的PCSK9水平(P=0.029)。结论:我们的研究数据首次表明,在2型糖尿病人群,血浆PCSK9浓度与HbAlc正相关,提示PCSK9可能对2型糖尿病有某种潜在的作用。背景与目的:前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)是主要由肝脏分泌的一种胆固醇平衡调节蛋白酶,可以通过降解低密脂蛋白受体(LDLR)从而升高循环中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的浓度。PCSK9除了参与脂质代谢外,还可能与糖代谢有关,但具体关系尚不明确。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种肠道L细胞分泌的葡萄糖浓度依赖性促胰岛素激素,不仅参与血糖调节,而且还可以降低LDL-C。然而,GLP-1与PCSK9的之间的关系尚不清楚。本研究旨在探讨GLP-1对PCSK9表达的影响。方法:在细胞水平上,用GLP-1类似物利拉鲁肽刺激HepG2细胞,用蛋白免疫印迹方法检测利拉鲁肽对PCSK9蛋白表达的影响。在动物水平上,24只7周龄雄性db/db小鼠平均分为两组,一组给予利拉鲁肽皮下注射(200ug/Kg,2/日)(利拉鲁肽组,LIRA组,n=12),一组给予等体积的生理盐水皮下注射(2/日)(盐水组,n=12);同窝野生型小鼠16只平均分为2组,一组给予利拉鲁肽皮下注射(200ug/Kg,2/日)(利拉鲁肽组,LIRA组,n=8),一组给予等体积的生理盐水皮下注射(2/日)(盐水组,n=8)。每周测小鼠体重、摄食量及空腹血糖。连续皮下注射7周后处死,采血分离血清,分别以自动生化仪、酶标仪测血脂及PCSK9水平,留取肝脏组织做油红0染色检测肝脏脂质沉积,以免疫组组化、免疫荧光、蛋白免疫印迹、RT-PCR检测PCSK9及LDLR表达水平。结果:细胞水平,利拉鲁肽抑制了 HepG2细胞PCSK9蛋白的表达,且存在时间-浓度依赖性。动物水平,首先,利拉鲁肽降低了野生型及db/db小鼠摄食量及体重,降低了 db/db小鼠空腹血糖;其次,利拉鲁肽降低了 db/db小鼠甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及LDL-C,但对野生型小鼠的血脂无明显改变;第三,给予利拉鲁肽注射的db/db小鼠血清PCSK9水平[27.00(19.34,35.50)]明显低于给予生理盐水注射的db/db小鼠血清PCSK9水平[38.87(29.73,49.80),P=0.021],但野生型小鼠 LIRA 组血清 PCSK9 水平[28.24(16.72,61.33)]与野生型小鼠盐水组血清PCSK9水平[19.90(16.43,31.40)]无显著差异(P=0.380);第四,油红0染色显示,利拉鲁肽改善了 db/db小鼠肝脂质沉积;最后,免疫组化、免疫荧光、蛋白印迹及RT-PCR显示,利拉鲁肽降低了 db/db小鼠但非野生型小鼠肝PCSK9表达。结论:利拉鲁肽抑制了 HepG2细胞PCSK9的表达,抑制了 db/db小鼠但非野生型小鼠肝PCSK9表达及肝脏脂质沉积。
[Abstract]:Background and Objective : To investigate the relationship between PCSK9 and blood pressure and carotid intima - media thickness ( IMT ) . In this study , the relationship between PCSK9 and HbAlc was studied by means of single variable and multivariable linear regression model . Multivariate linear regression analysis revealed that PCSK9 was positively correlated with HbAlc ( 尾 = 0.197 , P = 0.020 ) after correcting the risk factors of traditional atherosclerosis . This study was conducted to investigate the effect of GLP - 1 on PCSK9 expression . The levels of PCSK9 and LDL - C in serum of wild - type mice were determined by immunohistochemistry , immunofluorescence , Western blot and RT - PCR .
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R544.1

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