西罗莫司治疗难治性纯红细胞再生障碍性贫血的临床疗效及其作用机制的体外探索性研究

发布时间：2018-05-31 09:31

本文选题：难治性纯红细胞再生障碍性贫血 + 西罗莫司　；参考：《北京协和医学院》2017年硕士论文

【摘要】：背景:纯红细胞再生障碍性贫血(pure red cell aplasia anemia,PRCA)是以严重网织红细胞减少及骨髓中红系前体细胞显著减低为特征的贫血综合征。分为先天性及后天获得性PRCA。原发性获得性PRCA是一种免疫机制干扰红系分化的自身免疫性疾病,目前对于获得性PRCA的主要治疗方法是环孢素±激素为主的免疫调节治疗。然而,部分患者存在环孢素、激素无效或不耐受,需采用二线治疗,常用的二线治疗包括环磷酰胺、CD20单抗、ATG等,但这些治疗有些价格非常昂贵,且副作用大,患者难以承受,部分患者依然无效。因此对于难治性纯红细胞再生障碍性贫血患者,需要找到一种新的有效治疗方法。西罗莫司是一种免疫抑制剂,目前主要用于移植后病人的免疫调节治疗;与环孢素相比,有较小的肝肾毒性。既往国内外多篇文献报道西罗莫司可治疗复发难治自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia,AIHA),Evans综合征及自身免疫性淋巴增生综合征(autoimmune lymphoproliferative syndrome,ALPS)等免疫功能紊乱性疾病,且效果良好。在本研究中,我们对于环孢素无效或不耐受的难治性PRCA患者,采用西罗莫司治疗,观察其有效率及副反应,并对可能的作用机制进行了探索。目的:明确西罗莫司治疗难治性纯红细胞再生障碍性贫血患者的临床疗效及不良反应。进一步观察西罗莫司治疗前后难治性PRCA患者Treg变化及西罗莫司体外对K562细胞系和病人原代干细胞向红系分化的影响,明确西罗莫司起效的可能机制。方法:回顾性收集自2014年3月至2017年3月北京协和医院血液科采用西罗莫司治疗的14例难治性纯红细胞再生障碍性贫血患者的临床资料并进行整理,观察西罗莫司的治疗疗效及不良反应。通过流式检测PRCA患者治疗前CD4+CD25+foxP3+(Treg细胞),以及CD4+T的表达量,比较患者与正常人群中Treg细胞水平表达情况,动态随访这些PRCA患者在西罗莫司治疗前后Treg变化情况。定向体外培养K562细胞系及治疗前PRCA患者骨髓干/祖细胞,使之向红系分化,加入西罗莫司,观察西罗莫司对红细胞分化的影响。在患者的培养体系中,分别加入患者血清和不同浓度的西罗莫司,观察红细胞集落生长的变化。结果:西罗莫司治疗难治性PRCA的总有效率为85.7%,中位起效时间为4个月,不良反应发生率为57.1%;与正常对照相比,PRCA患者外周血中Treg细胞明显下降,经治疗后Treg较治疗前上调;体外培养K562细胞株,不同浓度梯度西罗莫司作用后对血红蛋白生成影响不显著,对红系表面抗原表达影响不显著;PRCA患者体外红系集落生长与正常人无异,无论正常人或PRCA患者,加入西罗莫司组与未加药物的对照组比较,集落生长无显著性差异;PRCA患者加入自身血清后,其红细胞集落生长较未加血清者明显减少,再次加入不同浓度的西罗莫司后,在1000nM和100nM组,观察到红系集落较未加西罗莫司组明显增加。结论:西罗莫司治疗环孢素无效或不耐受的难治性PRCA有效,副作用可接受。西罗莫司可能通过上调PRCA患者的Treg水平而起效。西罗莫司无直接刺激红细胞生长和分化作用,但可以拮抗患者血清对红细胞的抑制作用,提示西罗莫司可能通过抑制血清中的成分而起作用。
[Abstract]:Objective : To investigate the effect and side effects of sirolimus in treating refractory PRCA patients with refractory pure red blood cell aplastic anemia ( PRCA ) . The total effective rate of sirolimus in treatment of refractory PRCA was 85.7 % , median onset time was 4 months , and the incidence of adverse reactions was 57.1 % .
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R556.5

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