基于健康体检大数据的人群异常ECG与冠脉斑块分布谱及其影响因素研究

发布时间：2018-06-20 19:34

本文选题：异常心电图谱 + 健康体检大数据　；参考：《山东大学》2016年博士论文

【摘要】：研究背景大量研究表明,心电图是一项非常廉价、无创的心脏检查工具,可诊断心肌梗死、心律失常等常见心脏疾病,同时还可以在一定程度上反应心脏的健康状况。按照明尼苏达编码(Minnesota Code, MC)可将异常心电图分为以下九类：1)Q波和QS波(编码为MC-1),它一般出现在心脏受损的区域,表明该区域心肌细胞无电生理活动,心肌梗死是造成该类异常的主要原因。2)额面ORS电轴偏移(编码为MC-2),特指心室QRS的主要心电方向发生改变,可作为随年龄变化心脏结构改变的重要参考指标,随着年龄的增加,由于左心室电优势逐渐增加,会出现QRS电轴方向由右向左逐渐变化。3)R波高电压(编码为MC-3),是指QRS波向量平均方向的最大值,多出现在心肌细胞异常增大或者数量增多、不同步的心室增大、相对胸腔体积的心脏增大和心脏靠近胸壁等病理改变,例如,左室肥大时会出现R波高电压。4)ST连接点和ST段压低(编码为MC-4),ST段是QRS终点至T波开始的一段,起始部位为J点,是心室缓慢复极的过程,ST段压低常提示存在相对稳定的心内膜下心肌缺血,往往出现在心肌细胞受损或者短暂缺氧的时候。5)T波异常(编码为MC-5),T波是心室快速复极时的变化,异常时表现为低平、双向或者倒置,异常改变常表明慢性冠状动脉供血不足。6)房室传导障碍(编码为MC-6),是指冲动在从心房向心室传播的过程中出现传导速度减慢和延迟、部分甚至全部冲动不能下传的现象,一般是器质性心脏病变的结果,比如急性心肌梗死、病毒性心肌炎和心肌病等。7)心室传导障碍(编码为MC-7),是发生于希氏束以下的传导系统内的传导延迟或者中断,分为左束支传导阻滞和右束支传导阻滞；一般而言永久性阻滞多由于传导束支的组织或远端末梢发生了器质性损伤所致；右束支传导阻滞常发生于风湿性心脏病和高血压性心脏病；而左束支传导阻滞多见于心力衰竭和急性心肌梗死。8)心律失常(编码为MC-8),包括各种心脏节律的异常改变,涵盖了心脏冲动的频率、节律、起源部位、传导速度或激动次序的异常,既可以是某些疾病的继发性改变也可能是心肌细胞的原发性异常,比如最常出现的室性期前收缩可能发生在正常个体,也可能出现在心肌炎、心肌缺血和高血压的患者,心房颤动可发生于甲状腺功能亢进和无心脏病变的中青年人。9)其它异常(编码为MC-9),包括ST段抬高(心肌梗死的急性期或早期复极综合征)、QRS低电压(低钾患者)、P波高电压(二尖瓣狭窄)、T波增高(心肌梗死的超早期)。流行病学研究表明,某些心电图异常与心血管疾病事件的发生密切相关,可作为廉价、安全的无症状人群危险分层的重要指标。根据Pooling Project定义的主要异常心电图(MA)：包括Q波和QS波(MC1-1、1-2):ST连接点和ST段压低(MC 4-1、4-2);T波倒置,负向或者双向(MC 5-1、5-2);完全性Ⅲ度房室传导阻滞、Ⅱ度房室传导阻滞(MC 6-1、6-2)；左束支传导阻滞、右束支传导阻滞、室内传导阻滞(MC7-1、7-2、7-4)；频发早搏、心房颤动、心房扑动(MC 8-1、8-3)；左室肥大(MC3-1);右房肥大、左房肥大(MC 9-3、9-6),它们是心血管事件发生的独立危险因素,多项研究发现它与远期心血管事件的发生密切相关。根据心肌缺血时心肌细胞的生理变化,定义了缺血性异常心电图(出现MC-1、MC-4、MC-5中任意一项以上),这类改变多出现在存在冠状动脉狭窄并已引起心肌缺血的部位,可作为冠心病诊断标准。本研究认为,分析上述各类异常心电图在特定人群当中的分布特征,探讨导致这些异常心电图的危险因素,进而追踪与心脑血管事件密切相关的重要异常心电图并分析其影响因素,不仅有利于阐明人群心脏健康状况,而且有利于认识导致异常心电图可能原因；更为重要的是,可以基于心电图信息来预测与心脑血管事件密切相关的重要的异常心电图,探讨心脑血管病的早期预测,指导早期诊疗和干预措施的制定。尽管目前已有大量基于人群的异常心电图分布谱的研究,但这些研究多局限于西方人群且样本含量相对较小,尚缺乏中国大样本人群中各类异常心电图分布特征的研究,也缺乏探讨这些异常心电图危险因素的大型队列研究,更缺乏基于心电图信息预测与心脑血管事件密切相关的重要异常心电图的大型人群队列研究。因而,目前还难以客观评价中国人群异常心电图的状况及其分布特征,也难以阐明导致这些异常心电图的主要危险因素,更难以明确心电图信息对与心血管疾病相关的重要异常心电图的预测价值。所以,还无法实现基于心电图信息对心血管疾病进行早期预测及个性化干预。为此,本研究基于“山东多中心健康体检纵向监测大型队列”,通过队列基线分析中国北方人群的各类异常心电图的分布特征,以期阐明人群异常心电图的基本状况及其分布特征。进而,构建基于正常心电图人群随访异常心电图发生(包括主要异常心电图和缺血性异常心电图)的亚队列(A),以期阐明导致异常心电图的危险因素；该队列共纳入42,470人,其中男性25,891人,女性16,579人。队列中最短随访时间为1年,最长随访时间为7年。基线信息包括年龄、性别等人口学信息,吸烟、饮酒,血脂、血糖、肝功、生化和血常规等多项生化标记指标。最后,构建基于非缺血性异常心电图随访缺血性异常心电图发生的亚队列(B),以期阐明导致重要缺血性异常心电图的危险因子；该队列共有45,546人(男性28,162人,女性17,384人)。队列中最短随访时间为1年,最长随访时间为7年,平均随访时间为3.24±1.58年,基线信息除包含上述亚队列A中的变量外,还包含重要的非缺血性异常心电图信息。研究目的本研究旨在阐明中国人群的异常心电图的分布特征及其影响因素,进而阐明非缺血性异常心电图对重要的缺血性异常心电图的预测价值,为基于心电图信息构建心血管疾病的早期预测模型和实施早期个性化干预提供科学依据。研究内容与方法研究对象来源于山东大学公共卫生学院生物统计学系构建的“山东多中心健康体检纵向观察队列”,该队列整合了十余家大型三甲医院健康体检中心的数据库,目前样本量已经达到近100万人(含800多万人次,每人次可以提供近2万条信息),最长纵向观察已达9年；涵盖山东不同地区、不同经济水平的城市人群。是一个典型的大型纵向研究队列。依托该“大型纵向监测健康体检队列”,本研究截取队列中2004年～2014年间在山东省济南市、济宁市等城市的多家健康体检中心进行常规体检的初次体检者,排除无完整心电图结果和无法判断结果的心电图后,筛选并纳入313,865人,其中男性189,808人,女性124,057人。队列中的资料信息包括：问卷调查(基本信息、个人疾病史及吸烟、饮酒)、体格检查(身高、体重和血压的测量)、实验室检查(血常规、血生化、血脂)和完整的心电图检查等。1.人群异常心电图分布谱分析：依据上述纳入标准,共选择初次体检且具有完整心电图数据的个体313,865人(男性189,808；女性124,057),其中心电图正常的个体219,456名(男性134,404;女性85,052),心电图结果异常的体检者94,409名(男性55,404；女性39,005)。采用明尼苏达编码方法进行编码,并根据编码结果进一步分析主要异常编码和缺血性异常编码在人群中的分布谱。人群中异常心电图分布谱主要按性别、年龄进行分层,分析各类各种异常心电图在不同性别和不同年龄中的分布特征。年龄段划分如下：20岁、20-24岁、25-29岁、30-34岁、35-39岁、40-44岁、45-49岁、50-54岁、55-59岁、60-64岁、65-69岁、70-74岁、75-79岁和≥80岁(其中年龄≤45岁为青年人,45-60岁为中年人,60岁为老年人)。各类异常心电图的定义如下：异常心电图：出现明尼苏达编码(MC)1-9中任意一项以上;主要异常心电图：出现明尼苏达编码MC 1-1、1-2；4-1、4-2；5-1、5-2；6-1、6-2;7-1、7-2、7-4;8-1、8-3；3-1；9-3、9-6中任意一项以上；缺血性异常心电图：出现明尼苏达编码MC-1、MC-4、MC-5中任意一项以上。2.异常心电图分布谱的队列构建：在上述人群异常心电图分布谱数据库基础上,选取2004-2014年间至少参加2次体检的所有个体作为构建队列的样本人群。本研究构建如下两个亚队列(sub-cohort):(1)亚队列A:该亚队列旨在从正常心电图人群随访观察异常心电图的发生,包括异常心电图(明尼苏达编码9类MC-1,MC-2……,MC-9)、以及由其派生的主要异常心电图(定义及赋值方法如表2)和缺血性异常心电图(定义及赋值方法如表2),以阐明导致异常心电图的危险因素。其队列结构如下：①队列基线纳入标准：在上述纳入的具备心电图检查完整资料的313,865基线人群中,选择于2004-2014年间至少参加2次体检且初次心电图检查正常的个体进入队列基线,排除冠心病患者(包括进行过冠状动脉支架和冠状动脉搭桥手术,被医生诊断为心肌缺血、心肌梗死等)；②队列基线信息采集包括如下几个方面：人口学信息(年龄、性别)、生活习惯信息(吸烟、饮酒)、生化标记信息(血脂、血糖、肝功、生化和血常规)。这些基线变量的量化赋值方法见表1；③随访结局及定义：随访结局包括异常心电图(明尼苏达编码9类MC-1,MC-2……,MC-9)、以及由其派生的主要异常心电图和缺血性异常心电图,其定义及具体赋值量化方法见表2。(2)亚队列B:该亚队列的目的是,随访观察导致缺血性疾病的危险因素,并观察非缺血性异常心电图是否是导致与心血管疾病密切相关的缺血性异常心电图的危险因素。其队列结构如下：①队列基线纳入标准：在上述纳入的具备心电图检查完整资料的313,865基线人群中,筛选于2004-2014年间至少参加2次体检且首次心电图检查未发生缺血性异常心电图(MC1:Q波和QS波；MC4：ST连接点和ST段压低；MC5：T波异常)的个体进入队列基线,排除冠心病患者(包括曾行冠状动脉支架和冠状动脉搭桥手术,被医生诊断为心肌缺血、心肌梗死)。②基线信息除涵盖上述亚队列A中的所有基线信息(见表1)外,还包括了非缺血性心电图信息；具体包括MC-2(QRS电轴偏移)、MC-3(R波高电压)、MC-6(房室传导障碍)、MC-7(心室传导障碍)、MC-8(心律失常)、MC-9(其他异常),非缺血性心电图的赋值量化方法见表3。③随访结局及赋值量化方法：随访结局为出现缺血性异常心电图(包括MC 1：Q波和QS波形成；MC 4:ST连接点和ST段压低；MC5：T波异常),其赋值量化方法见表4;3.统计分析方法：(1)人群异常心电图分布谱分析的统计方法：采用描述流行病学方法,分析不同性别和不同年龄人群的各类异常心电图情况的分布特征(Q/QS波、QRS电轴偏移、R波高电压、ST连接点和ST段压低、T波异常、房室传导障碍、心室传导障碍、心律失常、其他异常、主要异常心电图和缺血性异常心电图)；计算各类各种异常心电图的阳性率;绘制不同性别下随年龄增长的各类各种异常心电图阳性率的分布曲线；采用百分条图、饼图等描述各性别及年龄的各种异常心电图构成；采用独立卡方检验统计各组间异常心电图阳性率的差别,各组间异常心电图阳性率随年龄变化的统计学检验采用趋势卡方检验。(2)队列分析方法：针对亚队列A和亚队列B的统计分析包括描述性分析和推断性分析。①采用人-时法估计各种随访结局的密度,进而采用K-M方法绘制生存率曲线,并用log-rank检验比较各组结局异常发生率的统计学差异。②比较结局阳性组和结局阴性组各基线信息的分布特征及统计学差异。对于数值变量资料(例如,BMI等)采用t检验比较两组的统计学差异；对于分类变量资料(如,性别等)采用x检验比较两组间的统计学差异。③采用调整年龄、性别后的单因素Cox回归模型筛选对结局具有统计学关联的基线因素,以α=0.05作为变量筛选的检验水准。④将上述调整年龄、性别后的单因素Cox回归模型筛选出的具有统计学意义的变量进一步纳入多因素Cox回归模型,调整潜在的混杂因素,分析各因素与结局之间的统计学关联性,采用相对风险比(HR)及其95%的可信区间(CI)表达关联性的强弱。4.数据分析所用软件：上述所有的统计分析方法均采用山东大学公共卫生学院生物统计学系提供的SAS 9.0系统软件。研究结果1.人群中异常心电图的分布谱特征总体而言,异常心电图(出现明尼苏达编码1～9中任意一项以上)、主要异常心电图(Pooling Project研究定义)的阳性率在男性和女性之间没有明显差异,而女性的缺血性异常心电图(出现MC-1、MC-4、MC-5中任意一项以上)阳性率明显高于男性(χ2=5698.6087,P0.0001)。异常心电图、主要异常心电图和缺血性异常心电图总阳性率分别为30.08%、3.97%和14.06%,且随年龄增长呈增长趋势。本研究人群中最常见的异常心电图为心律失常(11.08%),随年龄增长的变化趋势呈“U”型；其次为T波异常(8.18%),其随年龄增长始终处于快速线性增长态势；再次为ST连接点和ST段压低(5.34%),随年龄增长略呈“S”型；其它异常的阳性率较低,依次为：R波高电压(2.96%)、心室传导障碍(2.78%)、其它异常(2.62%)、QRS电轴偏移(1.47%)、房室传导障碍(1.32%)和Q/QS波(0.89%),且随年龄增加的增长趋势不明显。男性最常出现的异常心电图的类型为心律失常(12.14%),其随年龄增长趋势仍呈现与总人群中类似的“U”型；T波异常(6.58%),随年龄增长始终处于快速线性增长态势：R波高电压(4.02%),其随年龄增长的趋势不明显,始终处于平稳状态；而女性最常出现的异常心电图的类型为T波异常(10.61%),其随年龄增长而变化的趋势呈“S”型；其次是心律失常(9.45%),随年龄增长趋势略呈“U”型；再次是ST连接点和ST段压低(9.02%),其随年龄变化的趋势始终呈线性增长趋势。人群中的主要异常心电图的阳性率为3.97%,男性和女性分别为4.36%和3.39%；在青年组、中年组和老年组中的阳性率分别是1.78%、4.83%和14.38%;阳性率随年龄的增加显著升高。40岁前主要异常心电图阳性率较低(2%左右)且趋于平稳,且男性与女性的差异不明显;40岁后阳性率随年龄的增加呈线性增长趋势,男性阳性率高于女性,且差异随年龄增加而逐渐变大。人群中缺血性异常心电图的阳性率为14.06%,男女分别为10.27%和19.85%;缺血性异常心电图的阳性率随年龄的增长而增加,45岁前阳性率趋于平稳,45岁后阳性率随年龄的增加呈线性增长趋势,80岁以上人群阳性率最高,为39.02%。2.正常心电图人群队列中各类异常心电图的发生密度及其影响因素纳入亚队列A的样本共有42,470人,其中男性25,891人,女性16,579人；队列中最短随访时间为1年,最长随访时间为7年；总随访人年数为611,374人年,其中男性随访382,598人年,女性随访228,776人年。队列人群中,MC-1～MC-9的发生密度(即积累发生率)差别很大,排在第一位的是心律失常(MC-8),其发生密度高达57.4例/千人年,其后依次为T波异常(MC-5),发生密度为41.58例／千人年;ST连接点和ST段压低(MC-4),发生密度为41.28例／千人年；其他异常(MC-9),发生密度为16.04例／千人年；R波高电压(MC-3),发生密度为15.20例／千人年；说明上述5类异常心电图在随访过程中最为常见。从正常心电图队列中,随访观察异常心电图发生发展的里程及其动态变化特征,结果表明：总的异常心电图发生密度为148.17例／千人年,随着随访时间的延长,男性和女性异常心电图发生水平差异不明显,二者的K-M曲线变化一致(见图1-L)。其中,缺血性异常心电图(出现MC-1、MC-4、MC-5一项及以上)的发生密度为79.27例/千人年,女性人群中明显高于男性(见图1-J),且这种差异随着随访时间的延长迅速增大,说明心肌缺血在女性人群中高发。而根据Pooling Project研究结果定义的主要异常心电图在该队列中的发生密度仅为5.69例/千人年,虽然发生密度较低,但在男性人群明显高于女性,且随着随访时间的延长这种差异逐渐变大(见图1-K)。该研究结果为阐明我国人群异常心电图发生发展规律提供了有力证据。在性别分布上,缺血性心电图改变Q/QS波(MC-1)的发生密度在男性中明显高于女性,且随着随访时间延长,二者之间差异愈加明显。另外两类缺血性异常ST段压低(MC-4)和T波异常(MC-5),女性的发生密度均明显高于男性,且随着随访时间延长,这种差异迅速增大(图1-D和图1-E)。非缺血性异常心电图QRS电轴偏移(MC-2)在男性中的随访发生密度明显高于女性,随着随访时间的延长差异会而更加明显(图1-B)。随访观察还发现男性R波高电压(MC-3)的发生密度也高于女性,并出现随着随访时间的延长差异迅速增大的趋势(图1-C中)。男性和女性人群中房室传导障碍(MC-6)的发生密度水平相仿,说明房室传导障碍的发生率在两性之间并无明显差异(图1-F)。随访发现,男性心室传导障碍(MC-7)的发生密度明显高于女性,随着随访时间延长男性和女性的差异逐渐增加(图1-J)。男性心律失常(MC-8)和其他异常(MC-9)的发生密度也都略高于女性的,随着随访时间的延长其变化趋势基本一致,男女之间的差异并不明显(图1-H和图1-I),说明性别对该类异常的影响并不明显。经多因素Cox回归分析,确认以下因素是异常心电图发生的影响因素(危险因子和保护性因子)：1)年龄是各种异常心电图的独立风险因子,它们的HR和95%CI分别为：Q/QS波(MC-1):1.07 (1.05,1.08); QRS电轴偏移(MC-2)：1.03(1.02,1.03)；R波高电压(MC-3):1.02 (1.01,1.02); ST段连接点和ST段压低(MC-4)：1.04(1.04,1.05)；T波异常(MC-5)：1.02(1.02,1.03);房室传导障碍(MC-6)：1.03(1.02,1.03)；心室传导障碍(MC-7):1.02(1.01,1.03)；心律失常(MC-8)：1.02(1.02,1.02)、其他异常(MC-9):1.04(1.03,1.04);缺血性异常心电图：1.03(1.03,1.03)、主要异常心电图：1.05(1.04,1.06)、异常心电图：1.02(1.02,1.02)。2)性别是QRS电轴偏移(MC-2)、R波高电压(MC-3)、心室传导障碍(MC-7)、心律失常(MC-8)和主要异常心电图的危险因素,它们的HR和95%C1分别为：2.03(1.57,2.62)；4.36(3.40,5.57)；1.80(1.41,2.32);1.51(1.36,1.68)；1.11(0.86,1.44)。3)收缩压是Q/QS波(MC-1)、R波高电压(MC-3)、ST段压低(MC-4)、心律失常(MC-8)、缺血性异常心电图、主要异常心电图和异常心电图的危险因素,而舒张压是T波异常(MC-5)、心律失常(MC-8)、缺血性异常心电图的危险因素。高血压对多类异常心电图有影响(危险因素),但其影响力的大小有一定的差异,它们的HR和95%CI分别为：Q/QS波(MC-1)：1.85(1.34,2.54);R波高电压(MC-3)：1.41(1.22,1.62)；T波异常(MC-5)：1.55(1.42,1.71)；缺血性异常：1.44(1.35,1.54)；主要异常心电图：1.58(1.25,2.00)；异常心电图：1.13(1.08,1.18)。4)空腹血糖是ST段压低(MC-4)、缺血性异常和主要异常心电图的危险因素,它们的HR和95%CI分别是1.04(1.01,1.07)、1.02(1.00,1.05)和1.04(0.97,1.12)。糖尿病是ST段压低(MC-4)的危险因素,HR和95%CI是1.26(1.00,1.59)。5)此外,本研究还发现：红细胞压积是Q/QS波(MC-1)的危险因素；总胆红素是QRS电轴偏移(MC-2)的危险因素；肌酐、白蛋白和球蛋白都是ST段压低(MC-4)的危险因素；尿素氮和饮酒是T波异常(MC-5)的危险因素；谷丙转氨酶是心室传导障碍(MC-7)的危险因素；BMI是多项异常心电图的保护性因素,但这些因素的作用在病理生理上尚难以解释。3.队列人群中缺血性异常心电图的发生密度及其影响因素：在亚队列B的基线当中,共纳入45,546人(男性28,162人,女性17,384人),队列中最短随访时间为1年,最长随访时间为7年,总随访人年数为98,645人年。(1)正常及非缺血性异常心电图队列随访缺血性异常心电图及其影响因素在总人群中,正常心电图组缺血性异常的发生密度为79.27例/千人年,非缺血性异常心电图组缺血性异常的发生密度为72.11例/千人年,两组问未检测到统计学差异(P=0.147)。按性别分层后发现：1)在男性组中,正常心电图组与非缺血性异常心电图组的缺血性异常的发生密度具有统计学差异(P=0.006)分别为57.18例/千人年、59.67例/千人年,但差异很小,两组K-M曲线差异不大(图2-A)。2)在女性组中,二者的统计学差异消失(P=0.961),分别为112.63例/千人年、108.54例/千人年,两组K-M曲线趋势一致(图2-B)。3)值得注意的是,无论是正常心电图组还是非缺血性异常心电图组,在女性队列人群中随访缺血性异常的发生密度均明显高于男性组。正常心电图组和非缺血性异常心电图组人群中的缺血性异常心电图的发生密度尽管没有统计学差异,但经多因素Cox回归分析发现某些非缺血性异常心电图与缺血性异常心电图的发生具有关联性,在亚队列B中,与缺血性异常心电图发生相关的危险因子有如下几个：1)非缺血性异常心电图R波高电压(MC-3)是缺血性异常心电图的危险因素,其HR及95%CI为1.25(1.06,1.47)。R波高电压多见于高血压患者长期压力负荷增高,儿茶酚胺和血管紧张素Ⅱ等刺激心肌细胞肥大和问质纤维化,使左心室除极产生的电动力增大,是高血压患者靶器官损害的标志,这类患者常常合并冠脉粥样硬化和微血管的病变,这些都是缺血性异常心电图发生的基础。2)年龄也是缺血性异常心电图发生的危险因素,其HR及95%CI为1.02(1.02,1.03)。流行病学研究发现随着年龄的增加冠心病的发病率会呈明显的上升趋势,实验研究也证实随着年龄的增加细胞内脂质聚集明显,形成更多的泡沫细胞,平滑肌的迁移和细胞外基质的增生都会影响冠脉管腔的大小,从而引起心肌缺血性改变。3)收缩压、舒张压、及高血压在本研究中均被确认为缺血性异常心电图发生的危险因素,它们的HR及95%C1分别为1.00(1.00,1.01)、1.01(1.01,1.01)、1.41(1.30,1.51)。血压增高使左心室的心肌压力增大,心肌细胞肥大增生,这些会增加冠脉血液供给的需求,而血压增高对冠脉壁压力增大会加速冠脉粥样硬化的发展,使得管腔狭窄血液供应减少,这些都会增加心肌缺血的可能性。4)无论是空腹血糖还是糖尿病均是缺血性异常心电图的危险因子,其HR和95%C1分别为1.04(1.01,1.07)、1.22(1.08,1.37)。高血糖和胰岛素抵抗都会破坏动脉正常功能,如,糖尿病会损害血管内皮舒张功能,减少了一氧化氮的生物活性,致使内皮的舒血管和抗炎功能下降,无法维护血管内环境的稳定,容易出现血管内血栓形成,导致心肌缺血。5)此外,本研究发现白细胞计数也是缺血性异常心电图的危险因子,其HR和95%CI为1.03(1.01,1.05)。炎症贯穿在动脉血栓形成的各个阶段,是斑块形成和破裂的关键的病理生理学机制,在斑块形成的早期,就会发生由内皮细胞介导的白细胞聚集,斑块进展和形成血栓时常伴有局部和全身的炎症表现,因此白细胞可以作为缺血性异常心电图的危险因子。6)性别与缺血性异常心电图的发生也具有关联性,男性是缺血性异常心电图的保护性因素,可能的原因是女性更容易出现高血压、神经官能症相关的ST-T型改变。另外,本研究中发现肌酐、BMI、红细胞压积和总胆红素与缺血性异常心电图也具有统计学关联性,但目前尚难以给出合理的解释。(2)非缺血性心电图队列中随访发生的缺血性异常心电图及其影响因素在非缺血性心电图队列人群中,我们的随访观察发现,总的缺血性异常心电图(出现上述MC-1、MC-4和MC-5中任意一项以上)的发生密度为79.27例/千人年,但是T波异常(MC-5)的发生密度(39.55例/千人年)和ST段压低(MC-4)的发生密度(32.08例/千人年)明显高于Q/QS波(MC-1)的发生密度(7.05例/千人年)。这一研究结果为了解我国人群缺血性异常心电图的发生水平提供有力证据。在性别分布上,女性总的缺血性异常心电图的发生密度(108.54例/千人)明显高于男性(59.67例/千人年)。女性T波异常(MC-5)的发生密度(50.07例/千人年)和ST段压低(MC-4)的发生密度(65.86例/千人年)均高于男性(35.99例/千人年和20.70例/千人年)。但是,男性的Q/QS波(MC-1)的随访发生密度(7.90例/千人年)却明显高于女性(4.30例/千人年)。这种性别上的差异可能的原因是,由于缺乏雌激素保护男性比女性更容易发生严重的缺血性心脏病,比如急性心肌梗死等等(这是Q/QS波的主要原因),而女性则多出现非特异性ST-T改变,导致随访中这两类异常高发。在非缺血性异常心电图队列人群中,经多因素Cox回归分析,确认以下因素是缺血性异常心电图发生的影响因素(危险因素和保护性因素)：1)非缺血性异常心电图R波高电压(MC-3)是总的缺血性异常心电图、ST段压低和T波异常的危险因素,其HR及95%CI分别为1.47(1.26,1.72)、1.35(1.05,1.73)和1.67(1.25,2.24)。这在病理生理上可以解释为,R波高电压多见于长期压力负荷过重的高血压患者,这类患者常常合并冠脉粥样硬化和微血管的病变,这类血管病变会导致不同程度的稳定型心内膜下缺血,这类心肌缺血常常呈现为ST段压低和T波异常。2)年龄也是各类缺血性异常心电图的危险因素,对于缺血性异常心电图、Q/QS波、ST段压低和T波异常而言,年龄每增加1岁,它们的发生风险分别增加约3%、5%、4%和2%。这说明,随着年龄的增加,心肌缺血的发生率随之增加,病理生理也证实随着年龄的增长冠状动脉的内膜会出现脂质沉积的增加,管壁增厚、弹性下降,这些均会引起冠脉管腔内径的改变,导致心肌缺血的发生。3)舒张压是缺血性异常和T波异常(MC-5)的危险因素,其HR及95%CI分别为1.01(1.00,1.01)和1.01(1.00,1.03),而高血压更是各类缺血性异常的危险因子,其HR及95%CI分别为：缺血性异常：1.32(1.16,1.49);Q/QS波(MC-1)：1.48(1.03,2.14)；ST段压低(MC-4)：1.38(1.12,1.70)；T波异常(MC-5)：1.41(1.14,1.74)。血压对心血管系统的影响同上所述,说明无论是正常心电图人群还是非缺血性异常心电图人群,高血压对心血管系统的影响均是巨大的。4)此外,在本研究中观察到,性别、红细胞计数、红细胞压积、心室传导障碍(MC-7)和BMI均与缺血性异常心电图的发生具有统计学关联性,但在临床上尚难以解释。结论1.基于超大样本人群(313,865人),本研究系统地阐明了中国北方人群各类异常心电图的分布谱特征。异常心电图、主要异常心电图和缺血性异常心电图总阳性率分别为30.08%、3.97%和14.06%,且随年龄增长呈增长趋势。异常心电图、主要异常心电图阳性率在男性和女性之间没有明显差异,而女性的缺血性异常心电图阳性率明显高于男性,但随年龄增长的变化趋势相似。人群中9类异常心电图阳性率差别很大,且随年龄增长的变化趋势各有特点。2.基于队列研究,在正常心电图人群中,随访观察的各类异常心电图的发生密度差别很大,心律失常(MC-8)、T波异常(MC-5)、ST连接点和ST段压低(MC-4)、其他异常(MC-9)、R波高电压(MC-3)的发生密度较大,是导致人群异常心电图的主要组分。年龄、性别、血压(高血压)、血糖(糖尿病)等是导致异常心电图发生的主要因素。3.在正常心电图人群和非缺血性异常心电图的队列人群中,导致缺血性异常心电图的主要影响因素是年龄、血压(高血压)、血糖(糖尿病),以及非缺血性异常心电图R波高电压(MC-3)。在非缺血性异常心电图的队列人群中,导致缺血性异常心电图的主要影响因素是年龄、舒张压(高血压),以及非缺血性异常心电图R波高电压(MC-3)。研究的创新点1.基于超大样本人群,系统地阐明了中国北方人群各类异常心电图的分布谱特征,为了解人群心脏健康状况及其分布特征提供了依据。2.构建了由正常心电图人群随访观察各类异常心电图的发生的大型队列,阐明了各类异常心电图在队列人群中的发生密度,证实了导致异常心电图的主要危险因素是：年龄、性别、血压(高血压)、血糖(糖尿病)。3.构建了由正常心电图人群和非缺血性异常心电图人群随访观察缺血性异常心电图的大型队列,阐明了年龄、血压(高血压)、血糖(糖尿病),以及非缺血性异常R波高电压(MC-3)是导致缺血性异常心电图发生的危险因子。4.构建了由非缺血性异常心电图人群随访观察缺血性异常心电图的大型队列,阐明了年龄、舒张压(高血压),以及非缺血性异常R波高电压(MC-3)是导致非缺血性异常心电图人群中缺血性异常心电图发生的危险因素。研究背景在“山东多中心健康体检纵向观察队列”中,有331人同时进行了冠状动脉计算机断层血管成像(Computed Tomographic Angiography, CTA)。尽管样本量非常小,但却为全面了解人群中冠状动脉粥样硬化分布谱及其影响因素提供了详实的证据。因此,本研究基于该小样本,探讨了健康人群冠状动脉粥样硬化斑块分布谱,并构建了其早期预测模型。临床中约半数首发的主要不良心血管事件患者在发病前并无明显的症状或者不适,提示在所谓的“健康”人群中隐匿着诸多高危冠心病患者,冠心病的早期筛查和干预亟待加强。尽早发现并明确诊断无症状人群中的冠心病患者,既是心血管疾病管理的基石,也是制定干预策略和预防冠心病的循证医学依据。另外,明确这类“健康”人群中冠状动脉粥样硬化斑块的位置、严重程度和特征,可为冠心病的早预防、早发现、早治疗提供科学依据。冠状动脉计算机断层血管成像(CTA)比冠脉造影术创伤小,易被体检者接受,是目前在健康人群中筛查亚临床冠状动脉粥样硬化的有效工具。以往已有多项研究应用CTA技术成功观察了健康个体冠状动脉的病变情况,提示其在研究人群冠状动脉粥样硬化斑块分布谱中具有潜在的应用价值,尤其是适用于已存在冠脉狭窄但尚无症状的人群。因此,应用CTA研究冠脉粥样硬化斑块在人群中的分布是可行的。CTA中的总斑块积分(Total Plaque Score, TPS)、节段狭窄积分(Segment-Stenosis Score, SSS)和冠脉病变严重程度评分(Coronary Artery Disease Severity, CADS)等指标常用于反映无症状健康人群中冠脉粥样硬化的负荷。TPS和SSS积分基于冠脉各个节段粥样硬化斑块形成的情况,评估是否存在斑块、斑块是否影响冠脉血流的供应,通过将斑块的数量和血管狭窄程度相结合评估冠状动脉粥样硬化斑块负荷。总斑块积分(TPS):根据美国心脏病协会规定将冠状动脉划分为16段段,评估每个节段是否出现粥样硬化斑块,若有则积一分,相加得到整个冠状动脉系统的总斑块积分,得分在0～16分之间。节段狭窄积分(SSS)：在总斑块积分(TPS)的基础上,进一步评估各个冠脉节段病变狭窄程度(正常,0分；轻度病变50%,1分;中度病变50%～69%,2分；重度病变70%,3分),将各节段狭窄程度得分相加,即为节段狭窄积分,得分在0～48分之间随访发现,TPS5分和/或SSS5分可作为远期主要不良心血管事件(major adverse cardiac events, MACE)的重要预测因子。冠脉病变严重程度评分(CADS)侧重于冠脉狭窄的严重性,主要关注病变狭窄程度是否对患者心肌血液供应产生影响,按照冠脉系统内病变最严重部位的狭窄程度将人群分为三类：正常人群,冠状动脉没有任何狭窄或者粥样硬化斑块形成；非阻塞型冠状动脉病变人群,冠状动脉管腔有50%的狭窄和任何性质的粥样硬化斑块；阻塞型冠状动脉病变人群,冠状动脉管腔狭窄50%。有临床研究表明,任何狭窄程度大于50%的病变都可以被诊断为阻塞性冠状动脉疾病,是心血管事件的主要预测因素。已有随访研究证实,CADS (阻塞型),是远期主要不良心血管事件(MACE)的重要预测因子。研究目的通过冠状动脉CTA明确中国北方无症状城市职业人群冠脉粥样硬化的分布谱,探索血脂、血糖与粥样硬化斑块负荷积分的关系,构建粥样硬化斑块负荷的预测模型；在此基础上,力求能找出替代CTA检查的简易指标,以其建立用于早期检出冠脉粥样硬化和预测冠脉粥样硬化负荷的模型。研究内容与方法选取在“山东多中心健康体检纵向观察队列”中进行过64排冠脉CTA检查的体检者,共331名在2010年2月～2014年4月进行健康体检的人群,排除既往有心脏病病史(曾进行冠状动脉支架和冠状动脉搭桥手术,被医生诊断为心肌梗死、心肌缺血等)和有胸痛及类似症状的体检者,最终纳入307名无症状体检者。体检者登记性别、年龄,测量身高、体重、血压、血糖和血脂并询问相关病史后完成冠状动脉CTA检查。总斑块积分(TPS):将冠脉CTA图像按照美国心脏病协会冠脉节段划分,单个节段内若出现粥样硬化斑块则为1分,将每个冠脉节段分数相加得到总斑块积分(0-16分),得分5分者定义为心血管事件高危个体。节段狭窄积分(SSS):在TPS的基础上评估病变狭窄程度：正常为0分、轻度病变(50%)为1分、中度病变(50%～69%)为2分、重度病变(70%)为3分,将每个节段狭窄程度得分相加,得到节段狭窄积分(0-48分),得分5分者定义为心血管事件高危个体。冠脉病变严重程度积分(CADS):根据冠脉病变狭窄程度将人群分为三类：①正常人群,冠状动脉无任何狭窄或者粥样硬化斑块形成；②非阻塞型冠状动脉病变人群,冠状动脉管腔内出现50%的狭窄和任何性质的粥样硬化斑块；③阻塞型冠状动脉病变人群,冠状动脉管腔内存在50%的狭窄,该类人群被定义为心血管事件高危人群。用中位数和四分位间距数(QR)描述其集中趋势和离散程度；非参数Kruskal-Wallis检验(H-test)比较组间差异；应用logistic回归模型筛选粥样硬化斑块负荷的独立预测因子；用ROC曲线评估血脂指标的判别效应。研究结果1.本研究样本共纳入307人,其中男性256人、女性51人；高血压、糖尿病、肥胖在男性和女性间无统计学差异,而男性吸烟率高于女性(P0.0001)。2.TPS1分的发生率为71.34%,其中5分的发生率为11.07%：SSS1分的发生率为68.08%,其中5分的发生率为15.31%;CADS狭窄的发生率为71.34%,而狭窄程度50%的发生率为16.29%。3.研究人群中男性TPS、SSS和CADS得分均明显高于女性；无论男女,TPS. SSS和CADS的得分均随年龄的增长而明显增加。4.研究人群中冠状动脉系统中最易发生斑块的部位依次是左前降支近段、右冠状动脉近段、左前降支中段、左回旋支近段和右冠状动脉中段；左前降支易出现混合斑块,而右冠状动脉和左回旋支易出现非钙化斑块。5.经调整性别和年龄的logistic回归模型分析发现,高密度脂蛋白(HDL)对TPS和SSS积分均有较高的预测价值；在此基础上,得出以年龄、性别和HDL为白变量预测TPS5和SSS5的模型；预测模型的预测效果良好,其ROC曲线下的面积(AUC)分别为：0.73(预测TPS5)和0.70(预测SSS5)。研究的创新点在中国北方城市无心血管疾病的职业人群中应用冠脉CTA检查,分析了冠状动脉粥样硬化斑块的分布谱。首次以HDL作为CTA检查的替代指标,构建了基于性别、年龄和高密度脂蛋白(HDL)对于TPS5和SSS5的预测模型,用于预测心血管事件高危个体。研究的不足鉴于CTA检查非常规体检项目,故纳入本研究的人群都是主动提出进行冠脉CTA检查的,难免存在选择偏倚。今后拟申请经费在社区人群进行大规模研究,以便较全面地分析普通无心血管疾病人群中冠状动脉粥样硬化斑块负荷的分布谱,进一步验证和完善冠状动脉粥样硬化斑块负荷的预测模型。本文仅研究了血脂和血糖与粥样硬化斑块负荷积分的关系,并发现血脂与粥样硬化斑块负荷关系密切。但考虑到可能还有其它的生化指标或因素影响粥样硬化斑块负荷,故在今后的研究中应适当增加其他生化指标和可能的影响因素,进一步提高预测模型的准确性。由于样本含量偏小,其它有统计学意义的预测指标可能被遗漏,需要增大样本量进一步研究。结论1.人群中冠脉粥样硬化斑块发生率较高(TPS得分1为71.34%、SSS得分1为68.08%、CADS为71.34%),且高危人群超过1/10。2.人群中冠状动脉系统内最常发生病变的部位是左前降支近端,最常出现的斑块类型是混合型斑块。3.HDL可以被认为是潜在冠脉CTA的替代指标,它是有意义的粥样硬化斑块负荷的预测指标,并且可以很好地确定高危个体。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R540.41

【参考文献】