第一部分：基因多态性及其交互作用与糖尿病并发冠心病患者的相关性研究 第二部分：临床研究：（一）他汀类药物致160例肌病相

发布时间：2018-07-20 10:46

【摘要】：(一)触珠蛋白-CD163-氧应激诱导型血红素加氧酶1 (Hp-CD163-HO-0)通路基因多态性及交互作用与二型糖尿病并发冠心病患者的相关性研究一、研究背景：Ⅱ型糖尿病(T2DM)合并冠心病(CAD)患者冠脉血管弥漫病变较多,狭窄程度较重,且在支架术后再狭窄发生概率及死亡率均显著增加。触珠蛋白(Hp)是一种急性时相反应蛋白,主要是通过与游离的血红蛋白(Hb)结合形成Hp-Hb复合物,经巨噬细胞胞吞作用被CD163摄取后分解,以削减血红蛋白对组织的氧化损伤。Hp有三种基因型：Hp1-1、Hp2-1和Hp2-2。其中Hp2与T2DM患者CAD的发生发展有密切联系。Hp-CD163-HO-1(触珠蛋白-CD163-氧应激诱导型血红素氧化酶1通路)是影响血红蛋白清除率的重要通路,目前已证实的多为该通路蛋白血浆表达水平与CAD的关系,而Hp-CD163-HO-1通路的基因多态性与CAD相关性研究并不明确,基因交互作用的研究更未见报道,基于Hapmap、Haploreg V2及SNP Function Prediction等生物信息学软件,可以筛选出通路主要基因的具有生物学功能的tagSNPs,通路基因多态性的研究提供依据。二、研究目的：本研究拟在通过研究Hp-CD63-HO-1信号通路中主要蛋白的基因交互作用探索其与T2DM患者CAD发生及发展的关联。三、研究方法：SNPs检测方法使用Taqman qRT-PCR法,Hp基因分型使用PCR电泳法；入选2010年-2015年入院行造影检查的患者,分别将冠脉狭窄程度是否≥50%、冠脉狭窄程度≥50%且无事件发生或支架植入的患者的SYNTAX评分作为T2DM患者CAD风险及严重程度分析的观察指标,使用Plink及GMDR分析通路基因SNP及其交互作用在T2DM患者中与CAD发生及发展的相关性。四、研究结果：1.所有被检测的SNPs中,Hp及rs2071748、rs2070874由于不符合H-W平衡(P0.05),通路上其余位点列入分析。在校正性别、年龄、BMT、吸烟史、高血压、高脂血症、其他部位动脉粥样硬化、胰岛素使用及HbA1c水平之后,加性模型关联分析显示,HMOX1的tagSNP rs743811与T2DM患者合并CAD相关(OR1.41,95% CI 1.09,1.86)。基因型模型分析得出CD163的tagSNP rs11054072 GA:AA (OR0.6995%C10.47,1.00)：及IL4的tagSNP rs3756074 TT:CC (OR2.06 95%CI 1.13,3.75)与T2DM患者CAD发生风险存在关联。2.所有被检测的SNPs中,Hp由于不符合H-W平衡(P0.05),在后续分析中被排除。在校正性别、年龄、BMI、吸烟史、高血压、高脂血症、其他部位动脉粥样硬化、胰岛素使用及HbA1c水平之后,加性模型分析得出IL10的tagSNP rs3790622表现出于与SYNTAX评分的正相关(β 4.95,95%CI0.88,9.02)；基因型模型分析则得到,HMOX1的tagSNP rs743811 TC:CC (β-0.48, 95%CI-7.680,-0.48); IFN γ的rs2069705 AG:GG (β-3.9295%CI-7.39,-0.45)分别表现出基因型与SYNTAX评分,即T2DM患者CAD的冠脉狭窄严重程度的线性相关。3.矫正协变量后的GMDR交互作用分析所示,位点IFNγ的tagSNP rs2069705、IL10的tagSNP rs3790622, IL6的tagSNP rs1800796, HMOX1的tagSNP rs743811与IL10的tagSNP rs1800871分别存在交互作用,并且与T2DM患者冠脉狭窄程度相关(P0.05)。五、研究结论：1. 关联分析显示HMOX1的tagSNP rs743811、CD163的tagSNP rs11054072及IL4的tagSNP rs3756074与T2DM患者CAD发生相关；2. HMOX1的tagSNP rs743811、IL10的tagSNP rs3790622及IFNγ的tagSNP rs2069705与T2DM冠脉狭窄严重程度相关：3. 多位点交互作用得到位点HMOX1的tagSNP rs743811、IL4的tagSNP rs3756074及位点IL6的tagSNP rs1800796,HMOX1的tagSNP rs743811与IFNγ的tagSNP rs1800871分别在T2DM并发CAD患者冠脉狭窄严重程度中存在交互作用。(二)基因多态性及其交互作用与二型糖尿病并发冠心病患者的相关性研究一、研究背景：影响T2DM心血管病并发症的机制有机制内的高血糖状态、胰岛素抵抗、肥胖、脂代谢异常、血流动力学紊乱、氧化还原及炎症反应等等。本研究的关注点在于先有的对糖尿病心血管病并发症的遗传学认识。希望基于发现基因、碱基及结构的变异与T2DM或者CAD的保护作用或促进作用的关联,更进一步认识T2DM患者CAD的复杂机制,构建个体化用药及疾病直接的关联二、研究目的：本研究拟在通过探索主要与T2DM并发症不同机制相关的基因交互作用探索其与T2DM患者CAD发生及发展的关联。三、研究方法：依据Pubmed检索出的139个已报道的与糖尿病心血管病并发症及其他并发症相关的SNPs,经SNP Function Prediction及Haploreg V2生物信息学软件检索出49个具有潜在遗传功能的SNPs,通过Sequemon MassArry平台,进行SNPs测定。抽取2010年-2015年入院行造影检查的患者,分别将冠脉狭窄程度是否≥50%、冠脉狭窄程度≥50%且无事件发生或支架植入的患者的SYNTAX评分作为T2DM患者CAD风险及严重程度分析的观察指标,使用Plink及GMDR分析待测SNPs及其交互作用在T2DM患者中与CAD发生及发展的相关性四、研究结果：1.所有被检测的SNPs中,rs20417由于不符合H-W平衡(P0.05),在后续分析中被排除。在校正性别、年龄、BMI、吸烟史、高血压、高脂血症、其他部位动脉粥样硬化、胰岛素使用及HbA1c水平等协变量之后,加性模型分析得出CDKN2BAS的位点rs10120688 (OR 0.63,95%CI 0.40-0.98), ADIPOR1的位点rs10920531 (OR 1.64,95%CI 1.07-2.50), rs12733285 (OR 0.33,95%CI 0.13-0.83), rs7539542 (OR 1.83,95%CI 1.20-2.78)表现出于与CAD风险的关联;基因型分析结果显示,ADIPOR1的位点rs10920531 CC:AA(OR2.75,95%CI 1.14,6.65), rs1342387 AA:GG (OR 0.45,95%CI 0.24,0.86), rs7539542 CC:GG (OR3.06, 95%CI 1.27,7.41)及CG:GG(OR2.14,95% CI 1.13,4.08);COX2的位点rs2066826 AA:GG (OR 0.26,95%CI 0.07,0.93与CAD风险风险有关。2.所有被检测的SNPs中,rs1883025及rs20417由于不符合H-W平衡(P0.05),在后续分析中被排除。在校正性别、年龄、BMI、吸烟史、高血压、高脂血症、其他部位动脉粥样硬化、胰岛素使用及HbA1c水平等协变量之后,CD40的位点rs 1535045 (β-3.58,95%CI -6.59,-0.58); PLA2G7的位点rs7756935 (β 5.09,95%CI 1.34,8.85); SELP的位点另外rs3917782 (β-10.73,95%CI-20,74,-0.72)表现出与SYNTAX评分相关；基因型分析结果显示,ADIPOR1的位点rs1342387 AA:GG (β-7.00,95%CI -13.51,-0.48), CD40的位点rs1535045 TT:CC (β-6.75,95%CI -13.11,-0.38)分别表现出基因型与SYNTAX评分的线性相关,提示与T2DM并发CAD患者的冠脉狭窄严重程度相关。3.矫正协变量后的GMDR交互分析所示,位点CD40的位点rs1535045与CD40的位点rs1535045、TBXA2R的位点rs1131882、CD40的位点rs1535045与RGS7的位点rs2502448分别存在交互作用,并且与T2DM并发CAD患者冠脉狭窄程度相关。五、研究结论：1. 关联分析得到CDKN2BAS的位点rs10120688, ADIPOR1的位点rs10920531、 rs12733285、rs1342387、rs7539542, COX2的位点rs2066826与T2DM患者CAD发生相关；2. PLA2G7的位点rs7756935、SELP的位点rs3917782、ADIPOR1的位点rs1342387及CD40的位点rs1535045与T2DM患者SYNTAX评分相关;3. 多位点交互作用显示位点CD40的位点rs1535045与COX2的位点rs2066826、 TBXA2R的位点rs1131882、CD40的位点rs1535045与RGS7的位点rs2502448在T2DM患者CAD严重程度中存在交互作用。一、研究背景：动脉粥样硬化是包括冠心病在内的多种血管疾病的共同病理基础,其与相关的血栓形成所致的心、脑血管事件是目前发达国家致死和致残的最主要原因。血脂异常在动脉粥样硬化发生发展中起着不可或缺的作用。他汀类药物能通过竞争性抑制乙酰辅酶A和乙酰辅酶A向甲羟戊酰转换,从而抑制胆固醇和异戊间二烯化合物的形成,降低血中总胆固醇含量,并改善血脂异常。同时他汀类药物也被多项临床试验证明可以通过改善内皮功能、减少血小板黏附、降低氧化应激、促进斑块稳定、消炎和直接的心肌保护作用,影响冠心病患者的临床预后。随着他汀类药物在临床的广泛应用,以及临床研究的不断深入,其不良反应已引起足够的重视。二、研究目的： 分析服用他汀类药物发生不同程度肌病的临床特点。三、研究方法： 收集并整理分析2007年1月～2012年12月期间,报告至北京市药品不良反应监测中心数据完整的他汀类药物所致肌病的不良反应(ADR)病例。根据是否发生横纹肌溶解分别定义为一般程度肌病组及横纹肌溶解组,并比较二组临床特点、用药情况、转归等。单因素分析率的比较使用F检验,均值的比较用t检验；相关性分析使用Spearman分析。四、研究结果： 共收集160例服用他汀类药物所致肌病患者,平均年龄为64.2±13.6岁,男性82例(51.2%),女性78例(48.8%),肌病相关ADR发生时间从服药即刻至服药4年。临床表现为肌痛、肌炎、无症状肌酶升高或横纹肌溶解症表现。所有肌病相关ADR病例中,横纹肌溶解组54例(33.8%),一般程度肌病组106例(66.3%)。组间年龄均值分别为(68.5±15.4)岁及(62.0±12.4)岁,组间年龄均值存在显著统计学差异(P=0.004)；男女比例分别为25例：29例(46.3%：53.7%)及57例：49例(53.8%：46.2%),组间性别比较差异无显著统计学意义(P=0.406)；服用高剂量他汀类药物的例数分别为24例(44.4%)及26例(16.5%),(X2=16.45,P0.001)；服用辛伐他汀的例数分别为38例(70.4%)及34例(32.1%),(X2=21.20,P0.001)。进一步Spearman相关性分析显示：年龄、服用高剂量他汀及服用辛伐他汀均与肌病相关ADR严重程度呈正相关(P0.001),相关系数(r)分别为0.305、0.290和0.364。共4例死亡病例,年龄在71～85岁,均有较高剂量他汀类药物的用药史,其中3例病史明确的患者均存在复杂合并疾病、急性病程或复杂合并用药史。五、研究结论： 发生肌病相关ADR中,高龄、服用高剂量他汀、服用辛伐他汀的患者相应ADR的严重程度更高。一、研究背景：左心室血栓(LVT)形成是急性心肌梗死(AMI)严重的并发症之一,在急性前壁心肌梗死,尤其是广泛前壁心肌梗死中的发生率更高,LVT脱落后主要致使体循环动脉栓塞,可引起脑、脾和肾等重要脏器功能障碍及肢体功能障碍而产生严重后果。因此,如何预防、预测及早期诊断LVT形成,在心内科临床工作中起着相当重要的作用。但国际上对LVT的前瞻性与回顾性研究得到的LVT发生率相差较大,且对LVT防治的研究结果并不一致,并未能确切指导临床。二、研究目的：分析AMI合并LVT形成的临床特征及危险因素,为AMI早期评估LVT形成的危险因素提供补充依据。三、研究方法：通过检索阜外心血管病医院病历检索系统,从2003年至2013年诊断为心肌梗死的13732例病人中检所得到LVT形成的病人96例,随机选取同一时间段入院的、性别与年龄相匹配的无LVT的AMI对照组患者92例,应用COX回归拟合条件Logistic回归方法,分析LVT组及AMI组二组之间的差异。四、研究结果：1.临床特征：LVT发生率为0.7%。组间性别、年龄、BMI、吸烟史、基础疾病(如高血压、糖尿病、高脂血症、脑卒中、或者深静脉血栓等)、入院前病程、首次入院后影像学检查时间均无明显统计学差异(P0.05)。11例LVT患者及20例心肌梗死患者于心肌梗死症状发生24hrs内入院,其他LVT及心肌梗死患者均为心肌梗死后1月内拟行进一步治疗的患者。三支病变的患者比例在两组之间也无明显统计学差异(P0.05)。一例LVT患者在溶栓后20天出现腹痛疼痛及下肢麻痹,MDR证实脑栓塞形成,同时由典型症状体征判断出其肠系膜上动脉栓塞形成。2.危险因素：将心肌梗死部位、心肌梗死引发的室颤、Killip分级、急性血运重建(溶栓、急诊PCI、CABG)列入组间临床单因素特征分析比较,结果显示,心肌梗死部位(前壁及广泛前壁心肌梗死)在组间存在显著统计学差异(P0.001)。将超声心动图诊断信息如左室收缩压、严重室壁节段性运动异常、中重度二尖瓣返流、心包积液及室壁瘤形成均列入分析,结果显示,左室收缩压、左室收缩压≤40,严重室壁节段性运动异常、心包积液及左室室壁瘤形成在LVT组及AMI组之间均存在统计学差异。通过Cox拟合的多因素条件Logistic模型矫正后发现,LVT形成的独立危险因素主要是较低的LVEF值(OR=0.891,95%CI 0.828-0.960)、广泛前壁(OR=6.403,95%CI 1.769-23.169)、严重节段性室壁运动异常(OR=7.348,95% 1.323-40.819),室壁瘤形成(OR=6.955,95%CI 1.673-28.921)。五、研究结论：广泛前壁心肌梗死、LVEF值较低,严重节段性室壁运动异常、室壁瘤形成是LVT形成的独立危险因素。
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【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R541.4;R587.2
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本文编号：2133278