甲亢源性心房颤动与RAS相关发病机理和分子机制的研究

发布时间：2018-07-26 08:41

【摘要】：背景甲状腺功能亢进是心房颤动最常见的病因之一,但甲状腺激素水平偏高导致房颤容易发作和持续的细胞分子机制尚不清晰,制约了该类房颤的更有效治疗。甲状腺激素受体位于细胞核,其与靶器官细胞核受体结合后发挥直接作用,但还发现甲状腺激素的某些作用,非直接作用于靶器官,而是通过激活其它系统间接对靶器官产生作用。目的兔腹腔内注射甲状腺素制备甲亢相关性房颤易患模型并给予厄贝沙坦灌胃,实施甲状腺素和厄贝沙坦双重暴露,乳兔左心房肌细胞体外培养药物干预,观察左心房电生理特征和房颤易患性,左心房肌细胞凋亡现象,检测与RAS过度激活相关的AngⅡ等多种细胞因子表达水平,检测ASK1-p38MAPK信号通路及凋亡相关基因、蛋白表达情况,明确甲状腺素、RAS与左心房肌细胞凋亡和房颤发生的相关性。为探索甲亢源性房颤新的治疗方法提供科学依据。方法(一)动物实验1、建立兔甲亢源性房颤易患模型成年健康兔70只随机分为五组：对照组、给药2月组、中途撤药组、持续给药组、厄贝沙坦组；对照组10例,每日腹腔注射等剂量生理盐水；给药2月组10例,每日腹腔注射甲状腺素50μg/kg,2月后抽血并取心脏(为亚组,与持续给药4个月组比较)；中途撤药组20例,每日腹腔注射甲状腺素50μg/kg,2个月后撤药改为注射等剂量生理盐水；持续给药组20例,每日腹腔注射甲状腺素50μg/kg;厄贝沙坦组10例,每日腹腔注射甲状腺素50μg/kg+厄贝沙坦灌胃50mg/kg。实验持续4月。2、兔左心房电生理检测实验2月及4月行兔心程序电刺激,检测左心房多项电生理指标。刺激周长200ms、150ms时左心房有效不应期(AERP)、左心房激动传导速度(CV)、激动波长(WL)、房颤诱发率；实验结束后耳缘静脉探血、处死动物,开胸取左心房肌活体组织。3、TUNEL法检测兔左心房肌细胞凋亡情况4、检测RAS相关因子的表达情况实时荧光定量PCR检测左心房肌组织ACE、ACE2mRNA相对表达量。ELISA检测ACE、ACE2、AngⅡ血浆浓度及左心房肌组织表达量。5、检测ASK1-p38MAPK信号通路及凋亡相关基因、蛋白表达情况实时荧光定量PCR检测左心房肌组织Bax、Bcl-2mRNA相对表达量。Western blot检测左心房肌组织p-ASK1、ASK1、p-p38MAPK、p38MAPK、Bax、Bcl-2、 PARP剪切体、caspase3剪切体蛋白相对表达量。(二)细胞实验1、兔左心房肌细胞体外培养标准方法完成乳兔左心房肌细胞的分离、培养、纯化和鉴定。2、药物干预取第2代培养至第7天的左心房肌细胞,分为六组：对照组,加入适量生理盐水;NQDI(ASK1抑制剂)组,加入5×10-7mol/L的NQDI;AngⅡ组,加入1×10-6mol/L的AngⅡ; AngⅡ+NQDI组,加入1×10-6mol/L的AngⅡ+5×10-7mol/L的NQDI;甲状腺素组,加入1×10-7mol/L的甲状腺素；甲状腺素+NQDI组,加入1×10-7mol/L的甲状腺素+5×10-7mol/L的NQDI;药物干预24小时。3、检测左心房肌细胞凋亡Annexin V-FITC/PI流式细胞仪检测左心房肌细胞凋亡情况。4、检测ASK1-p38MAPK信号通路及凋亡相关基因、蛋白表达情况实时荧光定量PCR检测左心房肌细胞Bax、Bcl-2mRNA相对表达量。Western blot检测左心房肌细胞p-ASK1、ASK1、p-p38MAPK、p38MAPK、Bax、Bcl-2、PARP剪切体、caspase3剪切体蛋白相对表达量。结果(一)动物实验1、左心房电生理特征1.1干预2个月后对照组、中途撤药组、持续给药组、厄贝沙坦组AERP200分别为129.46±5.21、104.55±5.12、105.78±4.10、123.40、6.71ms;中途撤药组、持续给药组、厄贝沙坦组较对照组AERP200缩短,P0.05,中途撤药组、持续给药组较厄贝沙坦组AERP200缩短,P0.05;干预2个月后对照组、中途撤药组、持续给药组、厄贝沙坦组AERP150分别为103.68±5.21、79.64±5.22、80.76±5.58、100.54±6.39ms；中途撤药组、持续给药组较对照组、厄贝沙坦组AERP150缩短,P0.05。干预4个月后对照组、中途撤药组、持续给药组、厄贝沙坦组AERP200分别为128.75±5.05、120.55±5.12、92.78±4.20、125.16±8.03ms;持续给药组较对照组、中途撤药组、厄贝沙坦组AERP200缩短,P0.05,中途撤药组较对照组、厄贝沙坦组AERP200缩短,P0.05；干预4个月后对照组、中途撤药组、持续给药组、厄贝沙坦组AERP150分别为104.32±5.20、98.08±5.36、67.34±5.02、102.52±7.05ms;持续给药组较对照组、中途撤药组、厄贝沙坦组AERP150缩短,P0.05,中途撤药组较对照组AERP150缩短,P0.05。1.2干预2个月后对照组、中途撤药组、持续给药组、厄贝沙坦组CV分别为85.42±3.81、76.50±4.25、75.12±4.37、81.61±1.71cm/s；中途撤药组、持续给药组、厄贝沙坦组较对照组CV减慢,P0.05,中途撤药组、持续给药组较厄贝沙坦组减慢,P0.05；干预4个月后对照组、中途撤药组、持续给药组、厄贝沙坦组CV分别为84.59±3.81、85.66±4.08、70.94±4.07、 82.26±2.30cm/s;持续给药组较对照组、中途撤药组、厄贝沙坦组CV减慢,P0.05。1.3干预2个月后对照组、中途撤药组、持续给药组、厄贝沙坦组WL分别10.99±2.75、7.95±3.11、7.93±2.67、9.76±2.98cm；中途撤药组、持续给药组较对照组、厄贝沙坦组WL缩短,P0.05；干预4个月后对照组、中途撤药组、持续给药组、厄贝沙坦组WL分别10.89±2.91、10.32±2.59、6.57±2.80、9.57±3.14cm；持续给药组较对照组、中途撤药组、厄贝沙坦组WL缩短,P0.05。1.4干预2个月后对照组、中途撤药组、持续给药组、厄贝沙坦组房颤诱发率分别为0%、35%、31.6%、0%；中途撤药组、持续给药组较对照组、厄贝沙坦组房颤诱发率增高,P0.05；干预4个月后对照组、中途撤药组、持续给药组、厄贝沙坦组房颤诱发率分别为0%、15%、57.9%、11.1%；持续给药组较对照组、中途撤药组、厄贝沙坦组房颤诱发率增高,P0.05。2、左心房肌细胞凋亡情况对照组、中途撤药组、持续给药组、厄贝沙坦组、给药2月组左心房肌细胞凋亡率分别为4.58±1.75%、26.10±6.36%、20.49±6.74%、37.51±9.57%、17.60±4.45%;中途撤药组、持续给药组、厄贝沙坦组较对照组凋亡率增高,P0.05；中途撤药组、厄贝沙坦组较持续给药组凋亡率下降,但仍高于对照组,P0.05；中途撤药组与厄贝沙坦组间无差异；持续给药4月组较给药2月组凋亡率增高,P=-0.003。3、RAS相关因子的表达情况3.1对照组、中途撤药组、持续给药组、厄贝沙坦组、给药2月组左心房肌组织ACEmRNA相对表达量分别为0.0180±0.0035、0.0270±0.0118、0.0593±0.0284、0.0321±0.0084、0.0354±0.0080;持续给药组较对照组、中途撤药组、厄贝沙坦组ACEmRNA相对表达量增高,P0.05,对照组、中途撤药组、厄贝沙坦组间无差异；持续给药4月组较给药2月组ACEmRNA相对表达量增高,P0.05。3.2对照组、中途撤药组、持续给药组、厄贝沙坦组、给药2月组左心房肌组织ACE2mRNA相对表达量分别0.0171±0.0025、0.0061±0.0025、0.0024±0.0013、0.0116±0.0038、0.0047±0.0010;中途撤药组、持续给药组、厄贝沙坦组较对照组ACE2mRNA相对表达量下降,P0.05,中途撤药组、厄贝沙坦组较持续给药组ACE2mRNA相对表达量增高,P0.05,厄贝沙坦组高于中途撤药组,P0.05；持续给药4月组较给药2月组ACE2mRNA相对表达量显著下降,P0.001。3.3对照组、中途撤药组、持续给药组、厄贝沙坦组、给药2月组ACE血浆浓度分别为3.616±0.582、6.413±0.771、13.402±1.991、6.723±0.914、8.559±0.854ng/ml;持续给药组较对照组、中途撤药组、厄贝沙坦组ACE血浆浓度增高,P0.05,中途撤药组、厄贝沙坦组较持续给药组ACE血浆浓度下降,但仍高于对照组,P0.05,中途撤药组与厄贝沙坦组间无差异；持续给药4月组较给药2月组ACE血浆浓度显著增高,P0.001。对照组、中途撤药组、持续给药组、厄贝沙坦组、给药2月组左心房肌组织ACE表达量分别为517.91±85.26、758.38±73.42、1392.4±153.84、880.13±106.94、1006.4±103.71ng/100mg;持续给药组较对照组、中途撤药组、厄贝沙坦组ACE组织表达量增高,P0.05,中途撤药组、厄贝沙坦组较持续给药组ACE组织表达量下降,但仍高于对照组,P0.05,厄贝沙坦组高于中途撤药组,P0.05；持续给药4月组较给药2月组ACE组织表达量显著增高,P0.001。3.4对照组、中途撤药组、持续给药组、厄贝沙坦组、给药2月组ACE2血浆浓度分别为755.52±54.03、511.91±47.10、352.27±43.16、710.81±31.07、554.54±43.73pg/ml;中途撤药组、持续给药组、厄贝沙坦组较对照组ACE2血浆浓度下降,P0.05,中途撤药组、厄贝沙坦组较持续给药组ACE2血浆浓度增高,但仍低于对照组,P0.05,厄贝沙坦组较中途撤药组增高,P0.05；持续给药4月组较给药2月组ACE2血浆浓度显著下降,P0.001。对照组、中途撤药组、持续给药组、厄贝沙坦组、给药2月组左心房肌组织ACE2表达量分别为255.36±19.38、156.78±17.38、79.67±11.60、187.60±9.06、137.23±12.92pg/100mg;中途撤药组、持续给药组、厄贝沙坦组较对照组ACE2组织表达量下降,P0.05,中途撤药组、厄贝沙坦组较持续给药组ACE2组织表达量增高,但仍低于对照组,P0.05,厄贝沙坦组高于中途撤药组,P0.05；持续给药4月组较给药2月组ACE2组织表达量显著下降,P0.001。3.5对照组、中途撤药组、持续给药组、厄贝沙坦组、给药2月组AngⅡ血浆浓度分别为0.321±0.093、0.590±0.142、1.284±0.197、0.530±0.092、0.940±0.271ng/ml;持续给药组较对照组、中途撤药组、厄贝沙坦组AngⅡ血浆浓度增高,P0.05,中途撤药组、厄贝沙坦组较持续给药组Ang Ⅱ血浆浓度下降,但仍高于对照组,P0.05,中途撤药组与厄贝沙坦组间无差异；持续给药4月组较给药2月组AngⅡ血浆浓度增高,P=0.001。对照组、中途撤药组、持续给药组、厄贝沙坦组、给药2月组左心房肌组织Ang Ⅱ表达量分别为0.166±0.053、0.291±0.068、0.644±0.092、 0.264±0.039、0.452±0.099ng/100mg;持续给药组较对照组、中途撤药组、厄贝沙坦组AngⅡ组织表达量增高,P0.05,中途撤药组、厄贝沙坦组较持续给药组AngⅡ组织表达量下降,但仍高于对照组,P0.05,中途撤药组与厄贝沙坦组间无差异；持续给药4月组较给药2月组AngⅡ组织表达量显著增高,P0.001。4、左心房肌组织ASK1-p38MAPK信号通路及凋亡相关基因、蛋白表达情况4.1对照组、中途撤药组、持续给药组、厄贝沙坦组、给药2月组左心房肌组织BaxmRNA相对表达量分别为0.0202±0.0060、0.0197±0.0090、0.0392±0.0199、0.0217±0.0032、0.0213±0.0087；持续给药组较对照组、中途撤药组、厄贝沙坦组BaxmRNA相对表达量增高,P0.05,对照组、中途撤药组、厄贝沙坦组间无差异；持续给药4月组较给药2月组BaxmRNA相对表达量增高,P0.05。4.2对照组、中途撤药组、持续给药组、厄贝沙坦组、给药2月组左心房肌组织Bcl-2mRNA相对表达量分别为0.0015±0.0003、0.0008±0.0005、0.0004±0.0002、0.0010±0.0003、0.0006±0.0001；中途撤药组、持续给药组、厄贝沙坦组较对照组Bcl-2mRNA相对表达量下降,P0.05,中途撤药组、厄贝沙坦组较持续给药组增高,但仍低于对照组,P0.05,厄贝沙坦组与中途撤药组无差异；持续给药4月组较给药2月组Bcl-2mRNA相对表达量下降,P0.05。4.3对照组、中途撤药组、持续给药组、厄贝沙坦组、给药2月组左心房肌组织p-ASK1/ASK1蛋白相对表达量分别为0.5825±0.0608、0.5276±0.0537、0.8746±0.1010、0.6298±0.0383、0.8344±0.0511；持续给药组较对照组、中途撤药组、厄贝沙坦组p-ASK1/ASK1蛋白相对表达量增高,P0.05,厄贝沙坦组高于中途撤药组,P0.05,中途撤药组、厄贝沙坦组与对照组无差异；持续给药4月组与给药2月组p-ASK1/ASK1蛋白相对表达量无差异,P=0.273。4.4对照组、中途撤药组、持续给药组、厄贝沙坦组、给药2月组左心房肌组织p-p38MAPK/p38MAPK蛋白相对表达量分别为0.3609±0.0596、0.7245±0.0919、1.0473＋0.1310、0.8062±40.0931、0.4838±0.0776；持续给药组较对照组、中途撤药组、厄贝沙坦组p-p38MAPK/p38MAPK蛋白相对表达量增高,P0.05,中途撤药组、厄贝沙坦组较持续给药组p-p38MAPK/p38MAPK蛋白相对表达量下降,但仍高于对照组,P0.05,中途撤药组与厄贝沙坦组无差异；持续给药4月组较给药2月组p-p38MAPK/p38MAPK蛋白相对表达量显著增高,P0.001。4.5对照组、中途撤药组、持续给药组、厄贝沙坦组、给药2月组左心房肌组织Bax蛋白相对表达量分别为0.8274±0.0864、0.8375±0.0638、1.1232±10.1347、0.8265±0.0642、0.8054±0.1117;持续给药组较对照组、中途撤药组、厄贝沙坦组Bax蛋白相对表达量增高,P0.05,对照组、中途撤药组、厄贝沙坦组间无差异；持续给药4月组较给药2月组Bax蛋白相对表达量显著增高,P0.001。4.6对照组、中途撤药组、持续给药组、厄贝沙坦组、给药2月组左心房肌组织Bcl-2蛋白相对表达量分别为0.5429±0.0870、0.3844±0.0471、0.2305±0.0488、0.4142±0.0330、0.3752±0.0827；中途撤药组、持续给药组、厄贝沙坦组较对照组Bcl-2蛋白相对表达量下降,P0.05,中途撤药组、厄贝沙坦组较持续给药组Bcl-2蛋白相对表达量增高,但仍低于对照组,P0.05,厄贝沙坦组与中途撤药组无差异；持续给药4月组较给药2月组Bcl-2蛋白相对表达量显著下降,P0.001。4.7对照组、中途撤药组、持续给药组、厄贝沙坦组、给药2月组左心房肌组织PARP蛋白剪切体相对表达量分别为0.4841±0.0995、0.6129±0.0938、0.8318±0.0620、0.6292±0.0640、0.6499±0.0873；持续给药组较对照组、中途撤药组、厄贝沙坦组PARP蛋白剪切体相对表达量增高,P0.05,中途撤药组、厄贝沙坦组较持续给药组PARP蛋白剪切体相对表达量下降,但仍高于对照组,P0.05,中途撤药组与厄贝沙坦组间无差异；持续给药4月组较给药2月组PARP蛋白剪切体相对表达量显著增高,P0.001。4.8对照组、中途撤药组、持续给药组、厄贝沙坦组、给药2月组左心房肌组织caspase3蛋白剪切体相对表达量分别为0.3861±0.0699、0.5262±0.1095、0.6884±0.0929、0.5451±0.0815、0.6036±0.0763；持续给药组较对照组、中途撤药组、厄贝沙坦组caspase3蛋白剪切体相对表达量增高,P0.05,中途撤药组、厄贝沙坦组较持续给药组caspase3蛋白剪切体相对表达量下降,但仍高于对照组,P0.05,中途撤药组与厄贝沙坦组间无差异；持续给药4月组较给药2月组caspase3蛋白剪切体相对表达量增高,P=0.025。(二)细胞实验1、左心房肌细胞体外培养结果1.1培养的左心房肌细胞镜下观察：2-3h后可见少量细胞贴壁,接种16～24h后细胞完全贴壁,细胞为长梭形、三角形,可见单个搏动细胞,频率较慢；培养48h部分细胞融合在一起；培养72h大部分细胞间相互连接,搏动趋于同步；培养4天后细胞达瓶底70%,相互连接在一起成簇,搏动基本同步；培养7天后细胞达瓶底80-90%以上,伪足相互交织成网,融合呈同心圆放射状排列,呈现同步搏动。1.2心肌细胞存活率：经台盼蓝染色,细胞计数板计数,测得酶消化后细胞存活率平均为85.2%。1.3左心房肌细胞能在较长时间内保持较高的活力,左心房肌细胞数在1-4×106/ml之间,即接种后2-5天为左心房肌细胞对数生长期,5天后进入平顶期。倍增时间约24h。1.4采用间接免疫荧光法,鉴定培养的细胞为左心房肌细胞,阳性率达95%。2、细胞凋亡情况对照组、NQDⅠ组、AngⅡ组、AngⅡ+NQDⅠ组、甲状腺素组、甲状腺素+NQDⅠ组左心房肌细胞凋亡率分别为0.0400±0.0100%、0.7000±0.2291%、51.3067±6.0515%、31.8300±13.3143%、6.1200±2.8319%、0.7000±0.1967%；经Annexin V-FITC/PI染色后,AngⅡ组较其它组左心房肌细胞凋亡率显著升高,P0.001; AngⅡ+NQDⅠ组细胞凋亡率较AngⅡ组下降,但仍高于其他组,P0.05；对照组、NQDI组、甲状腺素组、甲状腺素+NQDI组两两比较均无统计学差异。3、左心房肌细胞ASK1-p38MAPK信号通路及凋亡相关基因、蛋白表达情况3.1对照组、NQDⅠ组、AngⅡ组、AngⅡ+NQDⅠ组、甲状腺素组、甲状腺素+NQDⅠ组左心房肌细胞BaxmRNA相对表达量分别为1.0000±0.0000、1.1542±0.3566、3.4350±0.7997、1.2908±0.5254、1.0825±0.3835、1.1341±0.3269;AngⅡ组较其它组左心房肌细胞BaxmRNA相对表达量显著增高,P0.001；对照组、NQDⅠ组、AngⅡ+NQDⅠ组、甲状腺素组、甲状腺素+NQDⅠ组两两比较均无统计学差异。3.2对照组、NQDⅠ组、AngⅡ组、AngⅡ+NQDⅠ组、甲状腺素组、甲状腺素+NQDⅠ组左心房肌细胞Bcl-2mRNA相对表达量分别为1.0000±0.0000、1.0210±0.1609、0.2455±0.0699、0.5417±0.1792.0.8915±0.2128、0.8796±0.1859; AngⅡ组较其它组左心房肌细胞Bcl-2 mRNA相对表达量下降,P0.05; AngⅡ+NQDⅠ组Bcl-2mRNA相对表达量较AngⅡ组增高,但仍低于其他组,P0.05；对照组、NQDⅠ组、甲状腺素组、甲状腺素+NQDⅠ组两两比较均无统计学差异。3.3对照组、NQDⅠ组、AngⅡ组、AngⅡ+NQDⅠ组、甲状腺素组、甲状腺素+NQDⅠ组左心房肌细胞p-ASK1/ASK1蛋白相对表达量分别为0.9142±0.1208、0.9481±0.2169、1.2989±0.2754、0.7840±0.0963、0.9391±0.1281、0.9284±0.1904；AngⅡ组较其它组左心房肌细胞p-ASK1/ASK1蛋白相对表达量增高,P0.05；对照组、NQDⅠ组、AngⅡ+NQDⅠ组、甲状腺素组、甲状腺素+NQDⅠ组两两比较均无统计学差异。3.4对照组、NQDI组、AngⅡ组、AngⅡ+NQDI组、甲状腺素组、甲状腺素-NQDI组左心房肌细胞p-p38MAPK/p38MAPK蛋白相对表达量分别为0.7341±0.1689、0.7467±0.1254、1.1603＋0.1413、0.9261±0.1447、0.7565±0.1434、0.7523±0.2065：Ang Ⅱ组较其它组左心房肌细胞p-p38MAPK/p38MAPK蛋白相对表达量增高,P0.05; AngⅡ+NQDⅠ组左心房肌细胞p-p38MAPK/p38MAPK蛋白相对表达量较Ang Ⅱ组下降,但仍高于其它组,P0.05;对照组、NQDⅠ组、甲状腺素组、甲状腺素+NQDⅠ组两两比较均无统计学差异。3.5对照组、NQDⅠ组、AngⅡ组、AngⅡ+NQDⅠ组、甲状腺素组、甲状腺素-NQDⅠ组左心房肌细胞Bax蛋白相对表达量分别为1.1658±0.0945、1.1103±0.1082、1.4355±0.1280、0.8288±0.0644、1.1231±0.1179、1.1030±0.1415; AngⅡ组较其它组左心房肌细胞Bax蛋白相对表达量增高,P0.05;AngⅡ+NQDⅠ组低于其它组,P0.05；对照组、NQDⅠ组、甲状腺素组、甲状腺素+NQDⅠ组两两比较均无统计学差异。3.6对照组、NQDⅠ组、AngⅡ组、AngⅡ+NQDⅠ组、甲状腺素组、甲状腺素+NQDI组左心房肌细胞Bcl-2蛋白相对表达量分别为0.9816±0.1284、0.9675±0.1605、0.6059±0.0949、0.7452±0.1258、0.7983±0.1407、0.7496±0.1331; AngⅡ组较其它组左心房肌细胞Bcl-2蛋白相对表达量下降,P0.05；对照组、NQDⅠ组Bcl-2蛋白相对表达量高于其它组,P0.05；对照组与NQDⅠ组无差异；AngⅡ+NQDⅠ组、甲状腺素组、甲状腺素+NQDⅠ组两两比较均无统计学差异。3.7对照组、NQDⅠ组、AngⅡ组、AngⅡ+NQDⅠ组、甲状腺素组、甲状腺素+NQDⅠ组左心房肌细胞PARP蛋白剪切体相对表达量分别为0.5456±0.0525、0.5574±0.0696、0.9876±0.0800、0.7921±0.1113、0.5795±0.0679、0.5911±0.0624;AngⅡ组较其它组左心房肌细胞PARP蛋白剪切体相对表达量增高,P0.05;AngⅡ+NQDⅠ组较AngⅡ组下降,但仍高于其它组,P0.05；对照组、NQDⅠ组、甲状腺素组、甲状腺素+NQDⅠ组两两比较均无统计学差异。3.8对照组、NQDI组、AngⅡ组、AngⅡ+NQDⅠ组、甲状腺素组、甲状腺素+NQDⅠ组左心房肌细胞caspase3蛋白剪切体相对表达量分别为0.4322±0.0569、0.6229±0.0882、0.7437±0.1075、0.6328±0.0955、0.6230±0.1278、 0.6460±0.1139; AngⅡ组较其它组左心房肌细胞caspase3蛋白剪切体相对表达量增高,P0.05;对照组左心房肌细胞caspase3蛋白剪切体相对表达量低于其它组,P0.05；NQDI组、AngⅡ+NQDI组、甲状腺素组、甲状腺素+NQDI组两两比较均无统计学差异。结论1、本研究采用的兔甲亢源性房颤易患模型制作方法简便、可行、成功率高,并可采用电生理指标定性和定量,似可用于甲亢源性房颤的基础研究。2、在高甲状腺素导致房颤过程中有左心房肌细胞凋亡发生。3、高剂量甲状腺素暴露导致房颤的机制之一,可能是前者间接过度激活RAS使循环和组织内AngⅡ高表达,进而诱导左心房肌细胞凋亡,引发左心房电-解剖重构。4.ASK1-p38MAPK信号通路可能参与了甲亢源性房颤的发生和持续,机理可能是过多的甲状腺素通过间接作用经线粒体途径诱导左心房肌细胞凋亡。
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【学位授予单位】：昆明医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R541.85

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