益气活血方影响心肌梗死后血管新生与成熟的HIF

发布时间：2016-12-17 23:59

  本文关键词：益气活血方影响心肌梗死后血管新生与成熟的HIF-1α信号机制研究，由笔耕文化传播整理发布。

《第四军医大学》 2013年

益气活血方影响心肌梗死后血管新生与成熟的HIF-1α信号机制研究

衣慧  

【摘要】：缺血性心脏病严重威胁着人类的健康，其发病率和死亡率近年来逐渐上升，其病理特点是心肌血管的狭窄或堵塞，导致心肌梗死。在中医学中缺血性心脏病属“胸痹”、“心痛”范畴，气虚血瘀，脉络不畅是其病机关键[1,2]。急性心梗发生后的再灌注疗法可恢复缺血组织的血供，有效的挽救尚未坏死的缺血组织，但是，再灌注疗法受缺血组织血管再通时间的限制并存在再灌注损伤等问题，因此治疗性血管再生成为治疗心梗新的研究热点，中医药在其中发挥了重要的作用，益气活血法组方在治疗性血管新生中有着积极作用[3]，但其对血管成熟的影响及其机制不明确，组方原理尚不清楚。益气活血复方芪丹通脉片（QDTMT）是根据祖国传统医学理论和临床观察组方，并通过现代药学制剂工艺完成的复方，由黄芪、丹参、红花、当归、桂枝组成，是治疗缺血性心脏病的有效方剂，具有益气活血、通脉止痛的功效。前期研究表明，QDTMT具有降低血液粘稠度、保护大鼠心肌缺血再灌注损伤及改善心梗后心脏功能的作用[4-8]。然而其改善心梗后心脏功能的作用机制尚不完全清楚。心肌梗死后会诱导一系列的炎症反应，炎症介质会促进心室重构的发生，导致心肌肥大，间质重塑，表现为胶原蛋白的沉积，心肌纤维化，纤维化直接导致心脏舒张功能减弱，从而进展为心力衰竭[9,10]。在这一过程中，炎性细胞因子如肿瘤坏死因子-α （tumor necrosis factor-α， TNF-）、心肌纤维化相关因子如转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)、I型胶原（Collagen type1，Col1）、Ⅲ型胶原（Collagen type3，Col3）[11-13]及组织中羟脯氨酸（HYP）含量[14]与心梗后非梗死区的心肌纤维化重构密切相关，能够影响梗死后心功能的恢复。那么，QDTMT改善梗死后心功能的作用是否与抑制非梗死区的心肌纤维化、影响心室重构相关呢？QDTMT又是通过什么途径来抑制心肌的纤维化与心室重构呢?目前，普遍观点认为，心肌梗死发生后，治疗性的血管新生能够加速侧枝循环的建立，增加缺血心肌灌注，促进冬眠心肌的复苏，改善心肌纤维化情况，进而逆转心室重构，那么QDTMT是否通过促进非梗死区血管的新生与成熟来抑制心肌的纤维化及心室重构的呢？ 《灵枢邪客篇》曰“宗气积于胸中，出于喉咙，以贯心脉，而行呼吸”，宗气积于胸中，贯注心脉而行气血。肺吸入的清气是宗气生成的重要组成部分，影响宗气的充盛与否。清气不足则宗气虚，耐缺氧能力则作为评价心气虚的重要依据之一。益气活血药具有提高机体抗缺氧能力的作用。HIF-1α（hypoxia induced factor-1α）是机体对缺氧环境应答的关键转录因子，氧浓度调控HIF-1α的表达和蛋白的稳定。基于宗气与氧的内在联系，益气活血与HIF-1α共有的抗缺氧效应，我们推测HIF-1α作为缺氧环境下的应答调控机制可能与益气活血机制高度相关。缺氧环境中，HIF-1α信号是机体氧应答调控血管新生与成熟的关键性信号分子,也是治疗性血管新生与稳定的关键性转录调控因子[11,15]。VEGF（vascular endothelial growth factor）是HIF-1α介导的血管新生的关键下游因子[12]，可促进血管内皮细胞增殖、迁移，阻止内皮细胞的凋亡。然而，单独应用VEGF刺激所形成的新生血管表现出形态不完整、存在渗漏现象[13]。新生血管要发育为成熟稳定的血管需要内皮细胞的增殖浸润，还依赖于血管平滑肌细胞和周细胞的募集被覆。有研究表明，HIF-1α过表达诱导产生的新生血管结构与功能与正常血管相似，无血管渗漏现象[14]。那么，HIF-1α在缺血心肌中的表达如何，益气活血方能否促进血管成熟，其影响血管新生与成熟的机制是否与HIF-1α相关呢？为进一步阐释益气活血法及HIF-1α信号分子在心肌梗死过程中发挥的作用，本实验对其机制进行了初步研究。 目的：本研究旨在通过对心梗SD大鼠模型应用QDTMT来观察心梗大鼠气虚血瘀表征、大鼠心功能情况、心肌炎症及纤维化情况以及缺血心肌血管新生及成熟等来评估益气活血法在心肌梗死过程发挥的作用；观察炎症相关分子及心肌纤维化相关分子的表达来评定QDTMT对大鼠心功能的影响情况；检测HIF-1α及VEGF信号分子的表达，探讨其是否能够与益气活血法协同调控机体氧应答、影响血管新生和成熟。 方法：（1）构建大鼠心梗模型并对大鼠进行一系列基础评价。 （2）采用病理组织学方法对大鼠心肌的炎症以及心肌纤维化情况进行测定。 （3）检测大鼠炎症相关因子及心肌纤维化相关因子的表达。 （4）免疫组化方法检测非梗死区血管新生情况。 （5）测定不同时间段HIF-1α及VEGF的表达。 （6）免疫荧光双标检测新生血管成熟情况。 结果：（1）QDTMT能明显改善大鼠生理表征及基础情况。 （2）QDTMT能抑制心梗大鼠的炎症及纤维化,逆转心室重构。 （3）QDTMT能增加心梗大鼠非梗死区微血管数目及密度。 （4）一定时间内QDTMT能够促进HIF-1α及VEGFmRNA的表达。 （5）QDTMT能够促进非梗死区新生血管的成熟。 结论：益气活血复方QDTMT通过促进HIF-1α的表达，进而调控VEGF的表达来促进心梗大鼠非梗死区心肌血管新生与成熟，改善心肌血供与氧供，抑制炎症及心肌纤维化，减轻心室重构程度，，改善大鼠心功及气虚血瘀表征，为治疗缺血性心脏病提供新的治疗思路。

【关键词】：
【学位授予单位】：第四军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R542.22
【目录】：

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