MicroRNA-101a通过靶向调控心脏成纤维细胞TGFβRI的表达抑制缺氧诱导的心肌纤维化

发布时间：2018-08-16 07:55

【摘要】：研究背景：缺氧是与多种心血管疾病相关联的基本病理变化,其导致心脏病理性重塑的效应已经得到广泛证实。转化生长因子β(TGF-β)信号通路在调节心脏成纤维细胞(CFs)的生物学功能以及心肌纤维化过程中发挥了非常关键的作用。近期的研究数据表明microRNA-101a (miR-101a)能够抑制心肌梗死后心肌纤维化并且改善了心脏功能。 研究目的：本研究旨在探讨心肌组织以及心脏成纤维细胞在缺氧环境中,miR-101a的表达水平与TGF-β信号通路激活的潜在相关性。 研究方法及结果：大鼠结扎冠状动脉两周后,大鼠心脏梗死部位以及梗死交界区TGF β1与TGF β RI的表达水平均升高。而miR-101a在大鼠心脏梗死部位以及梗死交界区表达水平下降。缺氧环境下培养大鼠乳鼠心脏成纤维细胞上调了TGFβ1和TGF β RI的表达水平,同时下调了miR-101a的表达水平。心脏成纤维细胞转染miR-101a mimic (miR-101a化学合成模拟物)显著抑制了心脏成纤维细胞中缺氧诱导的TGF β RI和p-Smad3表达上调(而没有影响TGF β1的表达)、细胞分化以及胶原蛋白含量的表达增加。这种miR-101a的抗纤维化效应在心脏成纤维细胞共转染AMO-MIR-101a (miR-101a的反义链)能够显著被抑制。TGFβRI3'UTR的荧光素酶报告结果进一步证实了TGF β RI是miR-101a的靶基因之一。此外,我们的研究结果显示心脏成纤维细胞转染miR-101a能够显著抑制缺氧诱导的心脏成纤维细胞迁移,同时进一步增强了缺氧诱导的心脏成纤维细胞增殖抑制效应。 结论：我们的研究结果表明miR-101a能够通过直接抑制心脏成纤维细胞TGFβRI的表达而发挥其抗纤维化效应。研究结果同时提示miR-101a在TGF-β信号通路诱导的心脏成纤维细胞致纤维化效应过程中多个层面发挥作用。
[Abstract]:Background: hypoxia is a basic pathological change associated with a variety of cardiovascular diseases and its effects on the rational remodeling of heart disease have been widely confirmed. Transforming growth factor 尾 (TGF- 尾) signaling pathway plays a key role in regulating the biological function of cardiac fibroblast (CFs) and the process of myocardial fibrosis. Recent data suggest that microRNA-101a (miR-101a) can inhibit myocardial fibrosis and improve cardiac function after myocardial infarction. Aim: to investigate the potential correlation between the expression of miR-101a and the activation of TGF- 尾 signal pathway in myocardial tissue and cardiac fibroblasts in hypoxic environment. Methods and results: two weeks after ligation of coronary artery, the expression of TGF 尾 1 and TGF 尾 RI increased in the infarcted area and the infarct junction of the rat. However, the expression of miR-101a in the infarcted area and the infarct junction of the rat heart decreased. The expression of TGF 尾 1 and TGF 尾 RI was up-regulated by cultured rat cardiac fibroblasts in hypoxic environment, and the expression of miR-101a was down-regulated. The expression of TGF 尾 RI and p-Smad3 in cardiac fibroblasts induced by hypoxia was significantly inhibited (but not affected by the expression of TGF 尾 1), cell differentiation and collagen content were increased after transfection of miR-101a mimic (miR-101a chemical synthesis mimic). The anti-fibrosis effect of miR-101a was significantly inhibited by luciferase report of AMO-MIR-101a (antisense chain of miR-101a) cotransfected into cardiac fibroblasts. The results further confirmed that TGF 尾 RI was one of the target genes of miR-101a. In addition, our results show that miR-101a transfection of cardiac fibroblasts can significantly inhibit hypoxia induced cardiac fibroblast migration, and further enhance the hypoxia induced proliferation inhibition of cardiac fibroblasts. Conclusion: our results suggest that miR-101a can directly inhibit the expression of TGF 尾 RI in cardiac fibroblasts. The results also suggest that miR-101a plays an important role in the process of fibroblast fibrosis induced by TGF- 尾 signaling pathway.
【学位授予单位】：华中科技大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R54

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