Lp-PLA2基因多态性与冠心病及危险因素相关性的分析研究

发布时间：2019-01-02 14:47

【摘要】：背景冠心病(coronary heart disease,CHD)已成为当今严重危害人类健康、影响人们生活质量的最常见心血管疾病之一。在欧洲,心血管疾病导致近410万人死亡,其中超过三分之一是由冠心病引起的。这种疾病的影响也存在于中国人群中。冠心病的危险因素包括吸烟、超重、高血压、高脂血症等。然而,只有一部分具有危险因素的个体会患有冠心病,这表明遗传易感性可能在CHD的发展中起着重要的作用。在动脉粥样硬化的形成和发展过程中,氧化和炎症扮演着重要角色。低密度脂蛋白(Low-Density Lipoprotein,LDL)中的磷脂被氧化脂质(如脂肪酸)氧化,产生的过氧化物导致轻微修饰的LDL的产生,并启动一系列步骤形成早期的脂纹。脂质过氧化物的不断形成和聚集,最终将加速动脉粥样硬化的发展。而高密度脂蛋白则被认为具有抗动脉粥样硬化的作用,主要是由于其具有促进胆固醇逆转运、抗氧化、抗炎的功能。高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)所含的几种酶类参与了它的此项功能,脂蛋白相关磷脂酶A2(Lipoprotein-associated phospholipase A2.Lp-PLA2)即是其中一种。脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)因能水解血小板活化因子故曾被称为血小板活化因子乙酰水解酶,它是磷脂酶A2超家族的一个亚类,相对分子质量为45.4 kDa(441个氨基酸),编码Lp-PLA2的基因位于染色体的6p21.2-p12。一方面,LA-PLA2能将血小板活化因子水解为无活性的溶血-血小板活化因子,故能减少炎症和血栓的形成,起到抗动脉粥样硬化作用;但是另一方面,研究发现,Lp-PLA2还能水解氧化磷脂产生溶血磷脂酞胆碱(lyso-PC)和自由氧化脂肪酸,而这些物质均具有促动脉粥样硬化的作用。遗传学的研究显示Lp-PLA2活性62%是受基因因素的影响,因此本研究拟研究Lp-PLA2基因多态性与中国人CHD的相关性,并且研究Lp-PLA2基因多态性不同表型对冠心病的病程进展及转归的影响,为CHD的诊断及治疗提供新的靶标。目的1.研究中国汉族人群冠心病患者和健康对照人群中Lp-PLA2 V279F,I198T,R92H和A379V多态性位点的分布特点,比较冠心病患者和健康人群之间上述两个位点基因型和基因频率的差异;2.研究冠心病患者Lp-PLA2基因V279F,I198T,R92H和A379V多态性与冠心病易感性的关系。进而揭示Lp-PLA2在冠心病发病过程中发挥的作用。方法1.收集经冠脉造影确诊或有心梗病史的冠心病患者及同期体检的健康对照。收集各研究对象的冠心病传统危险因素相关信息,包括年龄、性别、吸烟史、家族史以及既往病史(高血压、糖尿病或血脂异常等病史)等;收集病情严重程度的评价指标,包括心肌梗死病史、冠脉病变严重程度等;2.经静脉采取空腹血样,提取DNA;3.Lp-PLA2基因V279F,I198T,R92H和A379V位点的基因型检测,对上述两个位点的基因型和等位基因在冠心病组和正常对照组的频率进行比较分析;4.对上述基因位点多态性与临床表型的相关性进行分析。结果第一阶段1.按照Gensini积分及冠心病临床分型,所分亚组的I198T和V279F基因型频率及其等位基因频率与对照组无差异。2.单支冠脉病变者IT+TT基因型和VF+FF基因型及其等位基因F频率高于对照组,而多支病变者则与对照组无差异。3.亦未发现I198T和V279F不同基因型在血脂水平及高血压、糖尿病患者比例上有差别。第二阶段1.RH+HH基因型,RH基因型和H等位基因和冠心病的风险增加显著相关(P =0.005,P = 0.009,and P = 0.003),与此同时未能观察到V279F或I198T与冠心病之间的关联(A379V由于偏离了 hardy-weinberg平衡未进行分析)。2.对CHD的混杂危险因素进行调整后,R92H和CHD间的关联仍然存在(P =0.001)。3.分层分析显示高龄,高血压,非吸烟,非糖尿病和男性等可以提高冠心病的风险(P = 0.015,P = 0.001,P = 0.001,P = 0.002,P = 0.004)。同时我们也观察到RH+HH基因型冠心病患者体内的保护因子HDL-C水平较RR基因型冠心病患者更低(P = 0.047)。4.单倍型分析发现HVI和RVT单倍型比其他单倍型带来更多有害影响(P =2.538×10-3,P = 0.031)。结论1.Lp-PLA2基因I198T及V279F基因多态性与冠心病没有相关性。2.Lp-PLA2基因R92H与冠心病相关:(1)Lp-PLA2基因R92H的H等位基因与冠心病风险增加显著相关,冠心病组的RH基因频率明显高于对照组。高密度脂蛋白胆固醇平均值在RR和RH + HH两组之间有显著差异。(2)Lp-PLA2基因R92H分析,男性患者和65岁以上的患者有更高的冠心病风险,不吸烟与吸烟者相比带来更大危害。高血压带来更高的冠心病风险。对于糖尿病亚组分层,差异只存在于无糖尿病组。(3)相对于其他单倍型,HVI和RVT显著增加冠心病的风险,而RFT和RVI则与降低冠心病风险显著相关。
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【学位授予单位】：南京医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R541.4

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