系统性红斑狼疮相关肺动脉高压的临床队列及生物标志物研究

发布时间：2019-03-30 08:54

【摘要】：目的：本研究通过建立单中心及多中心系统性红斑狼疮相关肺动脉高压(SLE-PAH)研究队列,探讨疾病的基线特征、危险因素、预后因素及疗效预测因素,同时寻找SLE-PAH诊断及预后生物标志物。本研究旨在为SLE-PAH的早期诊断、预后评估及个体化分层治疗策略提供研究证据。方法：回顾性收集北京协和医院及全国13家结缔组织病相关肺动脉高压诊治中心基于右心漂浮导管(RHC)确诊SLE-PAH患者的基线及随访资料。首先进行横断面疾病基线特征描述,进一步纳入同期入组CSTAR数据库的狼疮非PAH患者进行病例对照分析,通过Logestic回归寻找SLE-PAH发病的独立危险因素。以死亡为主要临床终点,达标为次要临床终点,进行预后研究,绘制Kaplan-Meier曲线,并通过Cox回归寻找独立预后因素。最后进行治疗观察研究,根据患者基线治疗方案将患者分为非PAH靶向治疗组和PAH靶向治疗组,进行短期疗效评估,进一步通过病例对照研究,寻找治疗有效的预测因素。基础研究方面,通过酶联免疫反应检测内皮素受体抗体(ERAb)、骨形成蛋白(BMP)受体抗体(包括抗BMPR2抗体、抗ALK1抗体、抗BMPR1A抗体)、生长分化因子15(GDF-15)在健康对照、SLE非PAH及SLE-PAH患者血清表达水平,进一步结合临床数据,探讨上述蛋白与SLE-PAH诊断及预后相关性。结果：单中心研究队列共纳入SLE-PAH患者155例,多中心研究队列共纳入SLE-PAH患者310例。临床研究部分：1、基线特征研究结果：单中心及多中心研究表明,SLE-PAH中女性所占比例分别为98%、99%,基线年龄分别为34.2±8.4岁、34.84±9.9岁,RHC早期诊断率分别为36.6%、41.6%,肺动脉平均压分别为46.43±11.2mmHg、46.4±12.0mmHg,基线糖皮质激素使用率分别为100%、99.4%,基线免疫抑制剂使用率分别为92.3%、96.1%,基线PAH靶向药使用率分别为62.7%、69.4%。2、危险因素研究结果：合并间质性肺病(P0.001,OR=3.407,95%CI[2.117-5.483])、浆膜炎(P0.001,OR=5.105,95%CI[3.214-8.109])、抗U1RNP抗体阳性(P0.001,OR=12.755,95%CI[8.7867-18.517])、抗SSA抗体阳性(P0.001,OR=4.736,95%CI[3.308-6.779])以及DLCO/Pred70%(P0.001,OR=9.538,95%CI[6.106-14.900])为SLE患者发生PAH的独立危险因素,SLEDAI增高为SLE-PAH独立保护因素(P0.001,OR=0.882,95%CI[0.852-0.912])。3、生存分析研究结果：SLE-PAH患者1,3,5年生存率分别为92.0-94.9%、84.7-85.6%及73.0-73.9%。单中心结果表明,RAP5 mmHg为SLE-PAH的独立死亡预后因素(P=0.046,HR=0.285,95%CI[0.083,0.979])。多中心结果表明,CI2.5 L/min×m2(P=0.019,HR=0.466,95%CI[0.247,0.880)及RAP≤10mmHg(P=0.032,HR=0.473,95%CI[0.238,0.938])为SLE-PAH的独立死亡预后因素。4、达标预后研究结果：SLE-PAH患者1、3、5年达标率分别为31.6-44.8%、54.3-62.8%、63.2-68.9%。单中心结果表明,RHC早期诊断(P=0.028,HR=1.651,95%CI[1.056,2.580])、低补体(P=0.038,HR=1.633,95%CI[1.028,2.592])及CI≥2.5 L/min×m2(P=0.026,HR=1.830,95%CI[1.075,3.116])为SLE-PAH的独立达标预后因素。多中心结果表明,浆膜炎(P=0.002,HR=1.802,95%CI[1.231,2.639])、CI2.5 L/minxm2(P=0.008,HR=1.782,95%CI[1.165,2.724])及6MWD380米(P=0.001,HR=0.490,95%CI[0.318,0.756])为SLE-PAH的独立达标预后因素；5、治疗观察分析结果：基线PAH靶向治疗组患者具有血流动力学指标差、PAH病情重的特点。定义的治疗有效指标可用于评价患者病情的整体状况,且短期治疗疗效可提示患者长期预后。SLE-PAH患者病情活动、基线PAH病情较轻、PAH病程短、PAH可逆程度大的患者可能通过治疗获益。SLE-PAH治疗达标后减停PAH靶向药物的7位患者停药后PAH仍处于持续达标状态；生物标志物研究部分：1ERAb阴性组患与阳性组患者生存曲线无显著差异。ERAb阳性组患者达标率明显高于阴性组患者(P=0.060,HR=2.330,95%CI[0.9,3.7])。2抗BMPR1A抗体在SLE-PAH组水平显著升高,抗BMPR1A抗体与患者生存及达标尚未发现明确相关性。3GDF-15在SLE-PAH患者中显著升高。GDF-15≥1200pg/ml是患者死亡的预后因素(P=0.042,HR=4.961,95%CI[0.8-27.9])。结论：本研究建立了目前世界范围最大的通过RHC确诊SLE-PAH单病种研究队列,获得了疾病的基线描述特征及发病危险因素,提示针对具有PAH高危因素(合并肺间质病、抗U1RNP阳性、抗SSA阳性、DLCO70%Pred)的SLE患者进行PAH亚临床期监测及筛查,可实现疾病早期诊断,提高患者临床预后。进一步获得SLE-PAH1、3、5年生存率及生存预后因素(CI≥2.5 L/min×m2, RAP≤5-10mmHg),以及1、3、5年达标率及达标预后因素(低补体、浆膜炎、CI≥2.5 L/min×m2、6MWD380米、RHC早期诊断),提示针对存在预后不良因素的SLE-PAH患者早期进行严密的病情观察及强化治疗,可能改善远期预后。SLE-PAH患者心功能较好的患者更容易通过免疫抑制治疗获益,心功能差、PAH病程长、合并肺间质病患者应早起开始强化联合治疗。SLE-PAH潜在的新型诊断标志物为BMPR1A、GDF-15、达标预测标志物为ERAb、生存预测标志物为GDF-151200pg/ml。本研究为SLE-PAH的早期诊断、预后评估及个体化分层治疗策略及生物标志物的鉴定提供了研究证据。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R593.241;R544.1

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本文编号：2449981