采用分子动力学模拟探究VWF-A3突变体W1745C的亲和力变化机制

发布时间：2021-07-05 08:35

　　生理止血过程中,循环血小板趋向、黏附并聚集到血管内壁受损部位,是止血与血栓形成过程中的关键事件,受到胶原（collagen）、血管性血友病因子（von Willebrand factor,VWF）和血小板表面糖蛋白受体（platelet glycoprotein Ib,GPIb）等的介导和血流剪应力的调控。VWF-A1、VWF-A3之间能相互作用且均能结合胶原,但VWF-A3是Ⅲ型胶原的主要结合位点。已有研究表明胶原可诱导A1与血小板上GPIb结合亲和力的上调,而A3上W1745C突变则通过下调其与胶原的亲和力从而削弱黏附血小板的能力,导致II型血管性血友病,但其中病理机制尚未清晰。此前,本实验室不仅采用分子动力学模拟的方法发现A1突变导致其局部动力学行为改变,揭示了仅一个氨基酸残基突变所致A1/GPIbα亲和力异常的分子结构基础,而且成功刚性对接了GPIbα/6B4复合物、柔性对接了A2-α6/ADAMTS13-space复合物,深入研究了受-配体间的相互作用。目前,A3、A1单体及A3/Collagen复合体的晶体结构已被解析,同时分子动力学模拟可以在纳米尺度观察蛋白构象的演化过程... 

【文章来源】：华南理工大学广东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：73 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

ADAMTS13酶切水解ULVWF示意图

晶体结构显示 VWF-A3 结构域采用 Dinucleotide-Binding 折叠方式。近球状的 A3分子主体由 α 螺旋和 β 折叠构成，即 7 个α螺旋包围着六个 β 折叠，分子外围分布着众多 1oop 环状结构。β 折叠的位置互相平行且除了 β3 折叠以外其余折叠结构均处在分子内部。研究表明α2螺旋、α3螺旋、β折叠是VWF-A3与III型胶原结合的位点，而β3-strand则被证实在 A3 与 Collagen 相互作用中扮演者极为重要的角色[45]，一旦缺失会极大的降低二者的亲和力。A3 与 Collagen 的结合与 GPIbα 在 A1 结构域表面的结合部位相似。虽然 A3/Collagen 的晶体结构与 2012 年才被解析，但已有位点突变实验表明 A3 分子内Asp1742，Ser1783，His1786 是胶原结合必须的氨基酸，Ile1738，Thr1740，Val1760，Glu1764，Arg1726 和 Arg1779 残基在结合中也扮演者重要的角色，将这些氨基酸突变后二者的亲和力显著下降[45]。这为我们了解 A3 与 collagen 的结合位点提供了颇具价值的指导。无论是在野生型还是突变型 A1/GPIbα 复合物中，血小板糖蛋白 GPIbα 均通过自身的 β 开关和 β 发夹结构钳住 VWF-A1 结构域，血流剪应力环境诱导的构象改变能够对它们的结合进行调控。且 A1 与 GPIbα 的结合存在逆锁键现象。

感病毒 H5N1 神经氨酸酶四聚体的stem of the neuraminidase tetramer from the进行分子动力学模拟时需要了解的以及量子力学从头算的数据得到。在同时解决原子间的相互作用。但经验多的工作者投入到力场参数的校订工

【参考文献】：
期刊论文
[1]采用分子动力学模拟方法探究Ca2+对VWF-A2结构域稳定性的影响[J]. 谢旭斌,刘文平,吴建华,方颖.  医用生物力学. 2018(03)



本文编号：3265740