循环血microRNAs作为抗血小板药物抵抗的标志物研究

发布时间：2017-05-09 09:07

  本文关键词：循环血microRNAs作为抗血小板药物抵抗的标志物研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：研究背景:随着社会的发展,冠心病逐渐成为危害人类健康的重要疾病之一,以支架植入为主的介入治疗成为治疗冠心病的重要手段,而介入治疗术后阿司匹林+氯吡格雷为基础的双联抗血小板治疗成为治疗冠心病的重要基石。但有研究显示,即使经过充分的抗血小板治疗,仍有3-30%服用氯吡格雷的患者不能达到理想的抗血小板作用,可能存在抗血小板药物抵抗,导致支架内再狭窄等原因引起的心血管不良事件发生。抗血小板药物抵抗的检测手段多样,主要有LTA(Light transmission aggregation)、VASP(Vasodolator-stimulated phosphoprotein)、VerifyNow以及血栓弹力图等,目前这些在国内应用于临床的很少。micro RNAs(miRNAs)是长度为18-20bp的细胞内源性的非编码小分子RNA,通过与靶基因结合发挥作用,在转录后水平调控基因表达。近年来,miRNAs作为各种疾病状态标志物的研究越来越受到关注。研究目的:确定循环血中可作为抗血小板药物抵抗标志物的micro RNAs,以期指导临床个体化药物治疗方案。研究方法:入组冠心病支架术后发生心肌梗死再次冠脉造影明确为支架内再狭窄的患者,符合入选标准和排除标准,术前阿司匹林300mg/d,口服氯吡格雷300mg后24h,或者600mg后6h,或者阿司匹林100mg+氯吡格雷75mg/日7d,从肘前静脉抽取静脉血A、B、C 3管,血液样本量分别为2ml、2ml、6ml,其中A、B两管用于VerifyNow检测仪检测,确定PRU值,根据PRU值进行分组,PRU值≥208为血小板低反应组,PRU值208为血小板正常反应组。两组各选取1例血样本行芯片检测,初筛出两组有差异表达的miRNAs,结合既往文献报道,确定候选miRNAs。对上述第3管静脉血样本进行RNA抽提,测定浓度和纯度,以线虫Cel-miR-39为参照物,对候选miRNAs在两组之间分别进行qRT-PCR进行验证,确定差异表达的miRNAs,分析其与抗血小板药物抵抗之间的相关性及诊断价值。然后对血小板低反应组调整药物治疗方案(氯吡格雷双倍剂量和替格瑞洛),再次经VerifyNow检测仪检测,部分患者血小板反应性变为正常反应,根据这种情况,分为三组:A组为调整为氯吡格雷加倍剂量前低反应组(n=4)和调整后正常反应组(n=4),B组为调整为氯吡格雷双倍剂量前低反应组(n=3)和调整后低反应组(n=3),C组为调整为替格瑞洛前低反应组(n=13)和调整后正常反应组(n=13),对三组的患者血浆进行qRT-PCR验证,明确差异表达的miRNAs。结果:(1)根据VerfyNow检测值PRU值分为血小板治疗低反应组(n=20)和血小板治疗正常组(n=27),基线临床资料中两组年龄、红细胞计数、血红蛋白有显著差异(P0.05)但体重指数、高血压比例、糖尿病比例、白细胞计数、血小板计数、生化指标、心功能、支架长度和直径无显著差异,经Logistic回归分析显示年龄、红细胞计数、血红蛋白不是抗血小板药物抵抗独立影响因素(P0.05)。芯片结果显示两组之间差异大于2倍的miRNAs共有76种,结合既往文献报道,确定候选miRNAs有12种:miR-16、miR-223、miR-191、miR-155、miR-146、miR-26a、miR-26b、miR-24、miR-150、miR-126-5p、miR-126-3p、miR-23a。(2)通过qRT-PCR验证,两组之间差异表达的miRNAs有四种:miR-223、miR-191、miR-155、miR-146,其中血小板治疗低反应组miR-223、miR-191升高,miR-155、miR-146降低,较血小板治疗正常反应组差异显著(P0.05),四种miRNAs联合诊断抗血小板药物抵抗的效能达到92.2%,与PRU值之间呈正相关(r=0.645,P0.001)。调整药物治疗方案后,A组结果显示低反应组中miR-146较正常反应组表达显著升高(P=0.004);B组结果显示低反应组和正常反应组miRNAs无显著变化(P0.05);C组结果显示低反应组miR-155较正常反应组表达显著降低(P=0.002),而miR-146表达显著升高(P=0.004)。结论:miR-223和miR-191表达升高,而miR-155和miR-146表达降低,这四种miRNAs联合表达诊断抗血小板药物抵抗的价值高,具有作为抗血小板药物抵抗的标志物的潜质。
【关键词】：抗血小板药物抵抗 微小RNA 血浆 标志物
【学位授予单位】：第二军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R541.4
【目录】：

• 摘要5-7
• Abstract7-10
• 缩略语表10-11
• 前言11-15
• 第一部分 血浆候选miRNAs的确定15-25
• 一、研究对象与方法15-19
• 二、结果19-21
• 三、讨论21-25
• 第二部分 血浆miRNAs对抗血小板药物抵抗诊断标志物的临床研究25-46
• 一、材料仪器与方法25-31
• 二、实验结果31-37
• 三、讨论37-46
• 参考文献46-51
• 全文小结51-52
• 综述52-64
• 参考文献58-64
• 科研工作及发表文章64-65
• 致谢65

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本文编号：352200