血管紧张素Ⅱ通过AT1R/StAR/AS/醛固酮信号通路参与调节心肌肥厚和心脏纤维化

发布时间：2023-12-09 16:07

　　心肌肥厚和心脏纤维化在心血管疾病发生发展过程中至关重要。本课题组前期一直在探索肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)中重要的激素血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)及其受体在心脏纤维化过程中的作用及机制。传统用药血管紧张素转换酶抑制剂和1型血管紧张素Ⅱ受体(AT1R)阻断剂,虽能明显抑制心脏纤维化产生,但其副作用的存在影响临床治疗效果,因此探寻疗效相当但副作用小的临床治疗手段仍然迫在眉睫。依达拉奉是临床用于治疗脑卒中的自由基清除剂,报道显示它有抗炎和减轻心肌肥厚的作用,本研究旨在探索其抗纤维化的作用及分子机制。醛固酮(ALDO)是RAAS中Ang Ⅱ激活的下游因子,在肾上腺它的合成分泌主要通过类固醇合成急性调节蛋白(St AR)和醛固酮合成酶(AS)来调控,但其在心脏纤维化过程中的作用与机制仍未完全阐明。鉴此本课题通过采用胸主动脉缩窄和Ang Ⅱ皮下泵注模型,利用Western-blot、免疫组化、血流动力学测定和超声心动图等手段,旨在研究依达拉奉及Ang Ⅱ/AT1R/St AR/AS/ALDO信号途径在心脏纤维化过程中的作用机制,为临床治疗心脏纤维化提供新的治疗靶点。第一部分:依达拉奉通过...

【文章页数】：121 页

【文章目录】：
中文摘要
英文摘要
常用缩写词中英文对照表
前言
第一部分 ：依达拉奉通过调整血管紧张素II(AngII)1、2型受体/ACE2通路,改善压力后负荷增加引起的心肌肥厚及心功能异常
    1 材料与方法
        1.1 实验动物
        1.2 主要仪器设备
        1.3 实验试剂及主要药品
        1.4 实验方法及步骤
        1.5 统计学分析
    2 结果
        2.1 动物存活率
        2.2 依达拉奉和替米沙坦对心肌MSA及HW/BW比值的影响
        2.3 依达拉奉和替米沙坦对心脏MDA含量和SOD活性的影响
        2.4 依达拉奉和替米沙坦对心脏AT1R、AT2R/ACE2表达的影响
        2.5 依达拉奉和替米沙坦对心脏血流动力学指标的影响
        2.6 依达拉奉和替米沙坦对整体心功能和左室内径的影响
    3 讨论
        3.1 心脏压力后负荷增加引起心肌肥厚和左室功能下降
        3.2 依达拉奉和替米沙坦通过降低AT1R、上调AT2R/ACE2的表达,减少自由基产生起到心脏保护作用
    4 小结
第二部分 ：依达拉奉通过减少巨噬细胞浸润、抑制TGF-β1/SMADs信号通路和成纤维细胞转化,改善压力后负荷增加引起的心脏纤维化
    1 材料与方法
        1.1 实验动物
        1.2 主要仪器设备
        1.3 实验试剂及主要药品
        1.4 实验方法及步骤
        1.5 统计学分析
    2 结果
        2.1 依达拉奉和替米沙坦对巨噬细胞聚集、成纤维细胞转化以及TGF-β1表达的影响
        2.2 依达拉奉和替米沙坦对心脏SMADs蛋白表达的影响
        2.3 依达拉奉和替米沙坦对心脏胶原蛋白合成和纤维化形成的影响
    3 讨论
        3.1 依达拉奉和替米沙坦通过减少巨噬细胞聚集、抑制TGF-β1表达,最终减少成纤维细胞向肌成纤维细胞转化
        3.2 依达拉奉和替米沙坦通过调控SMADs信号减少心脏胶原沉积和纤维化
    4 小结
    进一步研究拟采取的技术路线
第三部分 ：心脏局部产生的醛固酮在AngII诱导心肌肥厚和心脏纤维化中的作用
    1 材料与方法
        1.1 实验动物
        1.2 主要仪器设备
        1.3 实验试剂及主要药品
        1.4 实验方法及步骤
        1.5 统计学分析
    2 结果
        2.1 螺内酯、替米沙坦和ADX对心肌MSA和HW/BW比值的影响
        2.2 螺内酯、替米沙坦和肾上腺切除从不同角度阻断醛固酮作用,三者对巨噬细胞聚集、TGF-β1蛋白表达和成纤维细胞转化的影响
        2.3 螺内酯、替米沙坦和ADX对 Smads信号通路蛋白表达的影响
        2.4 螺内酯、替米沙坦和ADX对心脏胶原蛋白沉积和纤维化形成的影响
    3 讨论
        3.1 螺内酯、替米沙坦和肾上腺切除减轻心肌肥厚
        3.2 螺内酯、替米沙坦和肾上腺切除通过减轻巨噬细胞聚集、成纤维细胞转化,抑制TGF-β1/Smad2、3信号蛋白表达来逆转心脏纤维蛋白沉积和纤维化形成
    4 小结
第四部分 ：类固醇合成急性调节蛋白/醛固酮合成酶在调控AngII诱导醛固酮产生中的作用
    1 材料与方法
        1.1 实验动物
        1.2 主要仪器设备
        1.3 实验试剂及主要药品
        1.4 实验方法及步骤
        1.5 统计学分析
    2 结果
        2.1 螺内酯、替米沙坦和ADX对心脏 AT1R 蛋白表达的影响
        2.2 螺内酯、替米沙坦和ADX对心脏 St AR/AS 蛋白表达的影响
        2.3 替米沙坦对MAPKs信号通路的调控
        2.4 螺内酯对TNF-α/Akt/MCP-1信号通路的调控
    3 讨论
        3.1 替米沙坦通过阻断AngII与AT1R相互作用抑制StAR和AS蛋白的表达
        3.2 替米沙坦通过抑制MAPKs信号通路,下调StAR的表达
        3.3 螺内酯通过抑制TNF-α/Akt/MCP-1信号通路减少巨噬细胞趋化聚集
    4 小结
    进一步研究拟采取的技术路线
参考文献
综述
    参考文献
致谢
在学期间承担/参与的科研课题与研究成果
个人简历



本文编号：3871784