基于多离子通道计算仿真模型预测药物致心律失常的风险及机制研究

发布时间：2024-03-30 22:24

　　背景自新药开发初期以来,药物引起的心脏毒性一直是人们关注的焦点。意想不到的心脏毒性作用仍然是导致新药停止研发和药物上市后被撤回的主要原因。根据国际协调会议专家工作组(ICH)对所有正在开发的药物的定义,QT间期延长已被用作预测Torsade de Pointes(TdP)潜在风险的生物标志物,延长QT间期的大多数药物抑制人ether-à-go-go相关基因(hERG)编码的心肌钾通道,因此,hERG通道抑制水平已成为预测TdP风险的“金标准”。然而,最近的研究表明,单一的体外hERG阻断试验提供的信息不足以准确区分“安全”药物和“危险”药物。例如,QT间期延长可由抑制其他离子通道如I_Ks的药物诱导;Na⁺或Ca²⁺通道阻滞可以缓解由于hERG阻滞引起的心律失常;其它心电图异常,如QT间期缩短或T波交替,也常与TdP相关。最近,基于hERG阻滞和QT间期延长数据的综合体外致心律失常试验(CiPA)被提出,以提高临床前药物筛选的精准性和有效性。CiPA项目中的一个重要组成部分是对影响心室去极化和复极化的多离子通道进行综合评估...

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【部分图文】：

图1：（A）P、Endo、M和Epi细胞的动作电位形态（CL=1000ms）；（B）APD速率依赖性曲线

13图1：（A）P、Endo、M和Epi细胞的动作电位形态（CL=1000ms）；（B）APD速率依赖性曲线。2.2药物诱导的APD速率依赖性药物诱导的APD速率依赖性如图2所示。应用奎尼丁药物后，在所有细胞类型下都能观察到EAD事件。应用药物雷诺嗪、索他洛尔、特非那定、西沙必利....

图2：在P、Endo、M和Epi细胞中，药物诱导的APD速率依赖性

14M细胞和较慢的心率有关，药物诱导的AP交替现象（alternans）主要发生在P细胞中且心率较快时。图2：在P、Endo、M和Epi细胞中，药物诱导的APD速率依赖性。黑色三角表示EAD事件的开始。2.3药物致心律失常的细胞依赖性由图3可见，加入药物地尔硫卓和美西律后，AP和....

图3可见，加入药物地尔硫卓和美西律后，AP和离子通道的动态变化

14M细胞和较慢的心率有关，药物诱导的AP交替现象（alternans）主要发生在P细胞中且心率较快时。图2：在P、Endo、M和Epi细胞中，药物诱导的APD速率依赖性。黑色三角表示EAD事件的开始。2.3药物致心律失常的细胞依赖性由图3可见，加入药物地尔硫卓和美西律后，AP和....

图3：应用药物地尔硫卓（A）或美西律（B），稳态时动作电位时程延长、缩短及其离子电流（INaL、ICaL、IKr、Ito）

15Endo细胞中，APD分别出现轻微缩短和延长，虽然IKr的减少会促进APD的延长，但这种作用被细胞中Na+通道作用（Na+减少会导致APD缩短）所抑制。图3：应用药物地尔硫卓（A）或美西律（B），稳态时动作电位时程延长、缩短及其离子电流（INaL、ICaL、IKr、Ito）。....

本文编号：3943022