原纤维蛋白-1基因多态性与汉族人群散发性急性主动脉综合征的相关性研究

发布时间：2017-06-12 16:03

  本文关键词：原纤维蛋白-1基因多态性与汉族人群散发性急性主动脉综合征的相关性研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：第一部分原纤维蛋白-1基因多态性与汉族人群散发性急性主动脉综合征的相关性一、研究目的急性主动脉综合征(Acute Aortic S yndrome, AAS)是累及主动脉的具有相似临床表现的一类急症的统称,是最危急的心血管疾病之一。其发病除了与生理、环境因素有关以外,还与基因、遗传因素有关。如马凡综合征(Marfan S yndrome, MFS)、埃-当二氏综合征等遗传性结缔组织疾病与主动脉夹层的发生密切相关。进一步研究表明,在某些人群中散发性主动脉夹层与基因的多态性也存在一定的相关性[1]。Lemaire等[3]发现白种人群中胸主动脉夹层的发病与FBN-1基因rs2118181位点的基因多态性相关；而汉族人群中,王岳等对44例散发性胸主动脉夹层(Thoracic Aortic Dissection, TAD)和胸动脉瘤(Thoracic Aortic Aneurysm, TAA)的rs2118181基因研究提示：该基因位点的基因多态性与胸主动脉疾病无明显相关。但病例数较少,且未纳入壁间血肿(Intramural Haematoma, IMH)以及穿透性溃疡(Penetrating Aortic Ulcer, PAU)等类型,证据力度有限。本研究通过病例对照研究分析FBN-1基因多态性在中国汉族人群散发性AAS患者中的分布特点,探讨汉族人群中FBN-1rs2118181基因多态性与散发性AAS基因易感性的相关性。二、研究方法(一)研究设计本研究采用病例-对照研究设计。对照组与AAS组在性别、年龄(差别5岁)；体重指数(差别3kg/m2)方面按照1：1进行匹配。两组高血压、糖尿病比例按照整体匹配原则进行。(二)研究对象和入选排除标准1、AAS组病例的入选和排除标准1.1入选标准：(1)2014年8月25日至2016年02月01日期间就诊于广州军区广州总医院、广东省人民医院、江门市中心医院、中山大学孙逸仙纪念医院确诊或既往确诊为AAS(包括AD, IMH和PAU)的患者；(2)汉族；(3)同意参加本研究并签署知情同意书。1.2排除标准(1)合并有梅毒、主动脉炎；(2)合并二叶主动脉瓣、MFS、家族性TAAD、洛伊迪茨综合征、埃-当二氏综合征、特纳综合征等遗传性疾病；(3)合并胸部外伤；(4)医源性主动脉疾病。2、对照组研究对象入选和排除标准2.1对照组入选标准(1)2014年8月25日至2016年02月01日期间就诊于广州军区广州总医院心内科门诊、住院病房的患者以及在此期间来我院体检中心体检的个体；(2)汉族；(3)同意参加本研究并签署知情同意书。2.2对照组排除标准(1)既往或可疑AAS患者(经详细病史询间、体格检查、心脏血管多普勒彩超及正位胸片检查进行排查)；(2)合并有梅毒、主动脉炎；(3)合并二叶主动脉瓣、MFS、家族性TAAD、洛伊迪茨综合征、埃-当二氏综合征、特纳综合征等遗传性疾病；(4)合并胸部外伤。(三)亚组划分本研究还将采用以下两种划分标准对AAS组研究对象进行亚组比较：①依据Stanford分型标准分为：Stanford A型亚组和Stanford B型亚组；②依据AAS组影像学检查结果将其分为AD亚组、IMH亚组、PAU亚组。(四)样本量的计算通过查询HapMap SNP数据库(www.hapmap.ncbi.nlm.nih.gov)得出对照组(汉族人群)rs2118181最小等位基因频率(Minor Allele Frequency, MAF)为0.26。参考Olga A等[4]的rs2118181多态性与TAAD相关性的研究,OR取值为1.8,检验效能取0.8,双侧检验,P0.05为差异有显著统计学意义。采用1：1配比对照,应用PASS11.0.7版本软件计算样本量,得出AAS组和对照组样本量均为203例。(五)统计分析所有数据应用SPSS 21.0统计软件进行分析。符合正态分布的计量资料以χ±s表示,两组间比较采用t检验；偏态分布的计量资料用M(P25-P75)表示；两组间比较采用非参数秩和检验；基因型频率与等位基因频率采用卡方检验；用多因素Logistic回归分析来校正年龄、性别、体重指数(Body Mass Index, BMI)、高血压、吸烟、糖尿病等因素,评估不同基因模型对汉族人群发生AAS风险的影响,计算P值,OR值及95%可信空间。取P0.05为差异有显著统计学意义。三、结果(一)一般资料比较本研究病例组入组206例AAS患者(男174例,女32例),其中AD 148例,]MH54例,PAU 4例。对照组入组206例(男172例,女34例)；两组在年龄、体重指数、性别比例、糖尿病比例、高血压比例以及低密度脂蛋白等方面的差异均无显著统计学意义(P0.05)；AAS组高血压知晓率、治疗率显著低于对照组(P0.05)；AAS组3级高血压比例、吸烟比例、血糖、肌酐均显著高于对照组(P0.05)。PAU亚组患者年龄显著大于IMH亚组和AD亚组(P0.05)。AD亚组死亡率显著高于IMH和PAU亚组(P0.001)。 Stanford A型亚组空腹血糖及死亡率显著高于B型亚组(P0.001)。(二) Hardy-Weinberg平衡检验AAS组和对照组均以卡方检验基因型的分布,其频率均符合Hardy-Weinberg 平衡(P0.90)。(三)AAS组和对照组rs2118181基因型分布频率比较AAS组及对照组rs2118181各基因型频率为：纯合子CC(4.9% VS 6.8%),杂合子CT(33.0% VS 41.3%),纯合子TT(62.1% VS 51.9%)。AAS组MAF低于对照组(21.3% VS 27.4%),差异有显著统计学意义(P=0.043)。显性基因模型[(CC+CT)/TT]分析发现,C等位基因携带者患AAS的风险低于不携带的个体,经Logistic回归分析校正年龄、性别、BMI、高血压、吸烟、糖尿病等危险因素后,OR为0.66(95%CI：0.44-0.99,P=0.044)。在隐性基因模型[CC/(TT+CC)]分析中,两组差异无显著统计学意义(P0.05)。(四)各亚组和对照组rs2118181基因型分布频率比较Stanford A型亚组、Stanford B型亚组、AD亚组、IMH亚组的MAF分别为20.6%、21.8%、23.3%、16.7% (PAU亚组由于病例数较少,未进行基因型频率分析)。在与对照组的比较中,IMH亚组MAF显著低于对照组(16.7% VS 27.4%,P=0.022),在显性模型分析中发现：CT和CC基因型的个体罹患IMH的风险低于TT基因型个体,校正其他因素后,OR为0.47(95%CI：0.24-0.90,P=0.024)。其余各亚组与对照组的分析对比中,差异均无显著统计学差异。(五)AD亚组和IMH亚组rs2118181基因型分布频率比较AD亚组和IMH亚组rs2118181位点基因型频率分别为：CC(5.4% VS 3.7%),CT(35.8% VS 25.9%),TT(58.8% VS 70.4%)。IMH亚组MAF低于AD亚组,但差异无显著统计学意义(16.7% VS 23.3%,P=0.150)。两组在显性基因模型、隐性基因模型分析对比中,差异均无显著统计学意义。(六)Stanford A型亚组和Stanford B型亚组rs2118181基因型分布频率比较Stanford A型亚组和Stanford B型亚组rs2118181位点基因型频率分别为：CC(5.0%vs 4.8%),CT(31.3% vs 34.1%),TT(63.8% vs 61.1%),上述各基因型两组间比较差异均无显著统计学意义(P0.05)。两组在MAF、显性基因模型、隐性基因模型分析对比中,差异均无显著统计学意义。四、结论FBN1 rs2118181基因多态性与中国汉族人群散发性AAS,尤其是IMH的发病可能相关,并且可能不同于欧美人种,有着自己的种族特征：C等位基因是AAS和IMH的保护因素,TT基因型的个体是散发性AAS,尤其是IMH的易感人群。第二部分FBN-1 rs2118181基因多态性与汉族人群散发性急性主动脉壁间血肿早期进展的相关性一、研究目的研究表明与IMH进展和预后不良有关的主要因素有：老年(70岁)、合并溃疡、血肿累及升主动脉等。然而关于基因多态性是否在IMH进展中发挥作用,尚无研究报道。本研究在第一部分研究结果显示：汉族人群中rs2118181 TT基因型个体患散发性IMH的风险显著高于CC和CT基因型的个体。那么,TT基因型的IMH患者早期进展的风险是否会高于其他基因型的个体呢?本研究第二部分拟进一步探讨FBN-1 rs2118181基因多态性与散发性IMH早期进展的相关性。二、研究对象和方法(一)研究对象和诊断标准1、入选标准(1)2014年8月25日至2016年01月30日期间就诊于广州军区广州总医院、广东省人民医院、中山大学孙逸仙纪念医院确诊为IMH的汉族患者；(2)入院时无严重缺血并发症,且经两名主治级别医师诊治,确定首选治疗方案为药物保守治疗+定期影像学随访,若发现IMH进展,则行手术治疗；(3)同意参加本研究并签署知情同意书。2、排除标准(1)入院时,伴有严重器官缺血、持续疼痛等病情严重者,需24小时内行急诊手术治疗的患者；(2)合并有梅毒、主动脉炎；(3)合并二叶主动脉瓣、MFS、家族性TAAD、洛伊迪茨综合征、埃-当二氏综合征、特纳综合征等遗传性疾病；(4)合并胸部外伤；(5)医源性主动脉疾病。(6)主动脉CTA资料不全的患者。3、IMH诊断依据同本研究第一部分IMH诊断标准。4、IMH早期进展诊断标准(本研究定义)(1)经药物治疗后,仍然反复出现主动脉相关疼痛症状；(2)药物严格控制血压等治疗后,复查主动脉CTA提示以下征象：主动脉、血肿或溃疡扩大(≥1mm)、出现典型夹层、造影剂渗入血肿或新发溃疡。(二)研究设计本研究为观察性研究,所有入组对象均首选药物保守治疗(平稳控制血压)。依据是否出现IMH早期进展,分为A组(IMH进展组)和B组(IMH无进展组)。(三)资料收集1、基本资料：性别、年龄、体重指数、糖尿病史、高血压病史以及其诊疗情况、吸烟史。2、两组入院时白细胞、中性粒细胞、血小板、肌酐、低密度脂蛋白、空腹血糖；3、依据患者首次主动脉CTA资料,标记出IMH累及的主动脉节段数、最大血肿和溃疡累及的节段、最大血肿直径、是否合并胸腔积液以及是否合并主动脉溃疡。(主动脉分为以下7段：升主动脉,主动脉弓,胸降主动脉近段、中段和远段,腹主动脉上段和下段)4、两组rs2118181基因TT基因型的分布频率。(四)统计分析应用SPSS 21.0统计软件进行分析,符合正态分布的计量资料以χ±s表示,两组间比较采用t检验。偏态分布的计量资料用M(P25—P75)表示,两组间比较采用非参数秩和检验。计数资料用频数表示,基因型频率与等位基因频率采用卡方检验；依据单因素分析结果,以P0.05作为纳入标准,对IMH进展的影响因素进行多因素Logistic回归分析,计算P值,OR值及95%可信空间。受试者工作特征曲线分析方法用来判断IMH早期进展预测因素的临界值。取P0.05为差异有统计学意义。三、研究结果(一)一般资料比较1、本研究共纳入36例IMH患者(男28例,女8例),经药物平稳控制血压治疗后,13例(36.1%)血肿较前吸收且无IMH进展征象；23例出现进展征象：其中1例(2.8%)进展为AD；2例(5.6%)再发主动脉相关胸痛症状；8例(22.2%)血肿扩大；3例(8.3%)造影剂渗入血肿,9例(25%)新发溃疡或者溃疡增大。2、两组第二次CTA复查与第一次间隔时间分别为8.0(6.0-10.0)天VS 7(6.0-58.0)天,差异无显著统计学意义(P=0.944)。A组年龄大于B组(57.3±9.3岁VS 54.3±14.81岁),但二者差异无显著统计学意义(P=0.468)。两组在体重指数、性别、高血压、糖尿病比例方面均无显著统计学差异(P0.05)。(二)两组生化资料比较两组在中性粒细胞比例、血小板、空腹血糖、低密度脂蛋白、肌酐等方面差异均无显著统计学意义(P0.05)。但A组白细胞计数显著高于B组(13.9+4.0×109/L VS11.0±1.9×109/L,P=0.006)(三)影像学资料及rs2118181 TT基因型分布频率比较1、A组血肿累及的主动脉节段数显著多于B组(5.1±1.0 VS 4.2±1.2,P=0.020);A组合并溃疡的比例显著高于B组(65.2%VS 23.1%,P=0.015)。2、A组rs2118181 TT基因型比例显著高于B组(82.6%VS 38.5%),且在显性基因模型分析中差异有统计学意义(P=0.020)。(四)IMH进展多因素分析结果纳入P0.05的因素(白细胞计数、合并溃疡比例、累及主动脉节段数、rs2118181TT基因型)进行多因素Logistic回归分析。结果显示：白细胞计数、是否合并溃疡是IMH进展的独立危险因素,OR分别为：1.6(95%CI：1.04-2.48,P=0.035)和27.1(95%C1.80-408.42,P=0.017)。受试者工作特征曲线计算白细胞计数对预测IMH早期进展的曲线下面积为；0.73(95%CI：0.57-0.89,P=0.022);临界值为12.24×109/L,敏感度为65.2%,特异性为76.9%。四、结论IMH早期进展与主动脉壁间血肿区域内是否合并溃疡相关,合并溃疡的IMH患者早期出现疾病进展风险高于不合并溃疡患者。入院时血液中白细胞计数的增高(12.24×109/L)可能是IMH早期进展的独立预测因素。FBN-1 rs2118181基因多态性亦可能与IMH的早期进展有关,但尚需进一步的研究证实。
【关键词】：急性主动脉综合征 主动脉夹层 主动脉壁间血肿 原纤维蛋白-1 单核苷酸多态性
【学位授予单位】：第二军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R543.1
【目录】：

• 摘要5-12
• Abstract12-18
• 缩略词表18-19
• 前言19-26
• 第一部分 原纤维蛋白-1 基因多态性与汉族人群散发性急性主动脉综合征的相关性26-45
• 一、研究对象26-27
• 二、仪器设备27-28
• 三、研究方法28-33
• 四、研究结果33-40
• 五、讨论40-44
• 六、结论44-45
• 第二部分 FBN-1 rs2118181基因多态性与汉族人群散发性急性主动脉壁间血肿早期进展的相关性45-55
• 一、研究目的45
• 二、研究对象和设备45-46
• 三、研究方法46-47
• 四、研究结果47-51
• 五、讨论51-54
• 六、结论54-55
• 本研究的局限性55-56
• 参考文献56-62
• 文献综述62-73
• 参考文献69-73
• 在读期间论文发表情况73-74
• 致谢74

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本文编号：444385