NINJ2影响动脉粥样硬化形成的分子机制研究

发布时间：2017-07-07 02:11

  本文关键词：NINJ2影响动脉粥样硬化形成的分子机制研究

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【摘要】：动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是一种常见的心血管疾病,由遗传、环境及两者相互作用引起,主要包括冠心病(CAD)、脑卒中(stroke)等。全球每年死于动脉粥样硬化引起的心血管疾病患者占总死亡人数的29%。自2007年以来,多项全基因组关联分析(GWAS)研究揭示了与AS相关的易感位点和易感基因,但是其遗传和分子机制尚不明确,2009年通过一项对四个前瞻性群体的全基因组关联分析发现了与脑卒中显著相关的基因NINJ2,位于染色体12p13,但是目前对NINJ2基因功能相关研究很少,尤其是在具体AS相关生理病理过程中的影响。因此,本论文主要从细胞、蛋白、分子水平,研究NINJ2基因影响AS形成的分子机制。在本研究中,我们通过蛋白结构预测软件及细胞亚定位实验确定了NINJ2编码蛋白Ninjurin2是定位在细胞膜上的二次跨膜蛋白。为了检测Ninjurin2蛋白在细胞粘附中的作用,在细胞粘附实验中,用siRNA敲低HUVEC细胞中NINJ2的表达,结果显示THP-1细胞对于HUVEC细胞的粘附显著降低,说明Ninjurin2作为一个粘附分子参与了单核细胞对内皮的粘附。为了研究NINJ2与AS相关基因的调控关系,实验中用干扰NINJ2基因表达的HUVEC细胞进行了动脉粥样硬化抗体芯片和趋化因子抗体芯片表达分析,分析得出的结果用实时定量PCR验证,发现敲低NINJ2表达导致细胞中CCL19、CCL20、CCL25、CCL28、BLC、RANTES、TLR4-1、GCSF、IL-6、TNF-α、ICAM-1表达量显著下调,这些基因编码的趋化因子、粘附分子在炎症反应中对白细胞的募集、迁移和粘附起到了重要作用,这进一步说明NINJ2通过调控与白细胞粘附相关的基因参与到AS形成的炎症反应过程中。为了进一步研究Ninjurin2蛋白是否存相互作用蛋白,我们利用Pull-down技术在细胞中寻找与Ninjurin2蛋白相互作用的受体靶蛋白,但结果并未找到相互作用蛋白,具体的靶点作用蛋白仍然有待进一步研究。综上,本研究通过对NINJ2基因功能研究,发现Ninjurin2作为一个粘附分子,在影响单核细胞对内皮细胞粘附效应的同时,还调控多个与白细胞粘附相关的基因,由此,我们明确了NINJ2基因通过调控白细细胞粘附血管内皮的过程影响炎症反应进程,参与了AS的形成。
【关键词】：动脉粥样硬化 NINJ2 白细胞 粘附 炎症反应
【学位授予单位】：华中科技大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R543.5
【目录】：

• 摘要4-6
• Abstract6-10
• 1 绪论10-17
• 1.1 动脉粥样硬化的概述10-12
• 1.2 动脉粥样硬化的病理机制12-13
• 1.3 动脉粥样硬化形成假说13-15
• 1.4 NINJ2基因研究进展15
• 1.5 NINJ2功能概述15-17
• 2 材料与方法17-35
• 2.1 主要仪器17-18
• 2.2 主要试剂18-19
• 2.3 实验技术和方法19-35
• 3 实验结果35-43
• 3.1 NINJ2基因结构及同源性预测35-36
• 3.2 Ninjurin2蛋白在细胞内定位表达分析36-37
• 3.3 NINJ2基因对THP-1 细胞粘附的影响37-38
• 3.4 与NINJ2基因表达相关基因研究38-41
• 3.5 利用Pull-Down技术寻找与Ninjurin2相互作用的蛋白41-43
• 4 总结与讨论43-46
• 5 展望46-47
• 致谢47-49
• 参考文献49-53
• 附录 本文所用到的主要英文缩略语53

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