HLA完全相合同胞骨髓移植与外周血造血干细胞移植治疗恶性血液病临床疗效的Meta分析

发布时间：2017-08-07 23:22

  本文关键词：HLA完全相合同胞骨髓移植与外周血造血干细胞移植治疗恶性血液病临床疗效的Meta分析

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【摘要】：目的:自造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)技术的应用以来,恶性血液病患者生存期的延长抑或疾病的根治得以实现。最初通过抽取供者骨髓为患者进行异基因骨髓移植(bone marrow transplantation,BMT)治疗;而近年来,外周血造血干细胞移植(Peripheral Blood Stem Cell Transplantation,PBSCT)技术成为另外一种重要的造血干细胞移植方式,粒细胞集落刺激因子的使用,以及该技术干细胞植入快、住院时间短、免疫重建快等优势,越来越多地被应用于恶性血液病的临床治疗中。然而对于这两种造血干细胞移植方式的临床疗效差异,学者仍存在争议,有许多文献报道了BMT和PBSCT治疗恶性血液病的疗效对比,但大多数试验样本数量有限、试验质量控制良莠不齐,相继引发的争论仍是两种干细胞移植方式对总生存、GVHD(graft-versus-host disease)、死亡率及其它重要的临床疗效指标的影响。本研究的目的,在于通过对报道HLA完全相合同胞BMT和PBSCT治疗恶性血液病疗效对比的随机对照试验文献进行系统性综述Meta分析,来探讨两种不同干细胞移植方式临床疗效的差异以及该如何优化选择造血干细胞来源。方法:检索1999年至2015年来源于Pub Med、EMBASE和CENTRAL等数据库及谷歌学术检索的相关文献,所得共329篇。检索关键词:“hematopoietic stem cell”,“peripheral blood stem cell transplantation”,“bone marrow”,“transplant*”,然后用“allogeneic”关键词进行布尔逻辑运算限定检索,发表类型为“randomized clinical trials”(随机对照试验),从全文提取数据进行分析,被分析文献中的参考文献若与此Meta分析相关也可用来分析,检索无语言限定。文献入选标准:恶性血液病患者干细胞移植治疗的随机临床试验;关于PBSCT和BMT治疗效果对比的RCT试验;供者为HLA匹配的兄弟姐妹;治疗组间需一致、准确、均衡,病人的人口统计变量无明显差异;临床试验的人员变量(年龄,性别,移植适应症,GVHD的预防治疗),移植方案(移植时间,移植过程和管理,CD34+细胞数),预后变量(总生存期、无病生存期、急性及慢性移植物抗宿主病、复发率、复发死亡率、非复发死亡率)等信息明确。两个评审员独自确定文献是否达到入选标准,并评估文献的试验方法质量,排除无对照组、试验设计不严谨、实验设计质量较差、数据资料缺乏等文献,若有差别的意见时达成共识或与第三个研究者商讨后,最终选择评定所有研究的合格性。随机对照实验的质量评价包括随机化的详情,随机数的产生,双盲程序的详情,退出情况及盲法分组等,保留高质量的临床研究实验进行Meta分析。最后挑选12个相关随机对照实验1805个病人进行分析,群体平均年龄在21.8-46岁之间,被纳入的试验样本量为15到278之间,共包含921例接受BMT治疗患者及884例接受PBSCT治疗患者。然后对数据进行筛选。二分类变量的汇总结果用相对风险比及95%置信区间,连续变量用标准均差数及95%置信区间。使用Rev Man5.2软件对汇总效应评估,卡方检验检测其异质性,P值设为0.10。使用I2统计量50%的界值评估异质性质量。若固定效应模型有很大的异质性,则使用随机效应模型评估总体治疗效果。为了评估发表性偏倚,漏斗图进行检验,并使用贝格等级相关方法(p0.05表明偏倚明显)。结果:12篇文献均报道了两移植组共1805个恶性血液病病人的(overall survival,OS),使用固定效应模型分析两组总生存期OS,汇总RR估计值,同PBSCT组相比,BMT组的OS与其无明显差别[RR,1.05;95%CI,(0.95 1.17);p=0.31];4篇试验报道了两组共361个病人的3年无病生存(disease-free survival,DFS),使用固定效应模型分析3年DFS的汇总RR估计值,发现BMT组的DFS高于PBSCT组[RR,1.61;95%CI,(1.23 2.11);P=0.0006];有10篇试验共报道了1153个病人a GVHD(acute graft-versus-host disease)的发生情况,有11篇试验共报道了1731个病人c GVHD(chronic graft-versus-host disease)的发生情况,使用固定效应模型分析发生a GVHD的汇总RR估计值及c GVHD的OR估计值,可见a GVHD[RR,0.87;95%CI,(0.77 0.99);p=0.03]及c GVHD[OR,0.52;95%CI,(0.43 0.63);p0.00001]的发生率均低于PBSCT组;8个试验共包含1038个恶性血液病病人,报道了移植后病人的复发情况,使用固定效应模型分析复发率的汇总RR估计值,BMT组复发率高于PBSCT组[RR,1.49;95%CI,(1.12 2.00);p=0.007];9个试验共包含1662个病人,报道了移植后病人的复发死亡,两组的复发死亡无明显差别[RR,1.18;95%CI,(0.93 1.48);p=0.17];10个试验共包含1692个病人,报道了移植后病人的非复发死亡,两组的非复发死亡无明显差别[RR,0.99;95%CI,(0.83 1.18);p=0.90]。12篇试验均报道了BMT及PBSCT后的OS,漏斗图和贝格等级相关分析未见有发表偏倚(p=0.31)。结论:本研究针对恶性血液病两种常用干细胞移植技术的治疗效果,通过系统性综述Meta分析,为临床应用提供循证医学证据。研究显示:对恶性血液病患者,在HLA匹配的兄弟姐妹间采取移植治疗中,BMT组与PBSCT组总生存OS无差别;BMT组3年无病生存期DFS高于PBSCT组,可见恶性血液病患者行PBSCT能使很多患者获得长期生存。然而,急慢性移植物抗宿主病发生率PBSCT组较高;BMT组复发率高,但复发死亡率及非复发死亡率与PBSCT组无明显差别。结论认为,骨髓移植及外周血造血干细胞移植均可作为恶性血液病患者的一种有效治疗方法,并且有同样的总生存;需要临床关注的是外周血造血干细胞移植的移植物抗宿主病发生率高于骨髓移植。
【关键词】：骨髓移植 外周血造血干细胞移植 恶性血液病 Meta分析
【学位授予单位】：中国人民解放军军事医学科学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R457.7;R733
【目录】：

• 缩略词表5-6
• 中文摘要6-9
• 英文摘要9-11
• 前言11-14
• 1.造血干细胞及生理特征11
• 2.造血干细胞移植及病理学变化11
• 3.移植物抗宿主病免疫学机制及病理特征11-12
• 4.BMT vs PBSCT治疗与争议12-14
• 1.材料和方法14-15
• 1.1 入选标准14
• 1.2 检索策略14
• 1.3 质量评价14
• 1.4 数据提取14-15
• 1.5 预后评估15
• 1.6 统计分析15
• 2.结果15-24
• 2.1 入选文献信息16-19
• 2.2 总生存19
• 2.3 无病生存19-20
• 2.4 移植物抗宿主病20-21
• 2.5 复发及复发死亡21-22
• 2.6 非复发死亡22
• 2.7 总生存分析的发表偏倚22-24
• 讨论24-27
• 1.生存期与复发率24
• 2.移植物抗宿主病24-25
• 3.复发死亡率与非复发死亡率25-26
• 4.与其它Meta分析比较26
• 5.优势与不足26-27
• 结论27-28
• 参考文献28-33
• 攻读学位期间发表文章情况33-34
• 致谢34

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本文编号：637249