纳米尺度眼膏剂用于干眼症治疗的研究

发布时间：2017-11-13 00:30

  本文关键词：纳米尺度眼膏剂用于干眼症治疗的研究

  更多相关文章： 干眼症 眼膏剂 环孢素A 纳米分散体 人工泪液

【摘要】：干眼症是一种由于泪液分泌不足或泪液过度蒸发而引起眼部不适和损伤的高发性眼部疾病。泪液蒸发型干眼症主要由泪膜破损所致,而中度及重度干眼症还常常伴有炎症反应。临床上最为常见的干眼症治疗手段是给予人工泪液以缓解眼部不适。对于伴有炎症反应的干眼症,常常还需应用免疫抑制药物(如环孢素A)进行治疗。由于眼睛的解剖学结构特殊,药物受眨眼及泪液冲洗的影响,导致其眼部滞留时间短、生物利用度低。本文设计了一种新型的纳米尺度眼膏剂,即将眼膏基质分散于液态脂质的乳滴中,并与含保湿剂和增稠剂等辅料的水相介质混合,形成的胶体系统能够有效地避免普通眼膏剂所致的眼睑粘结与糊视,同时延长脂质成分的眼部滞留时间。应用眼膏基质作为脂质材料可以达到润滑眼球、修补泪膜的效果,有利于治疗泪液过度蒸发型干眼症。这种纳米尺度的眼膏剂也适合用作疏水性药物眼部递送的载体,如用其包载环孢素A缓解并治疗伴有炎症的干眼症。本文第一部分采用眼膏基质黄凡士林及羊毛脂作为固态脂质,中链脂肪酸甘油酯作为液态脂质,利用乳化溶剂挥发与高压均质的方法制备得到了含有眼膏基质的脂质纳米分散体。将该脂质纳米分散体与含有增稠剂聚维酮、保湿剂甘油以及pH调节剂的水相分散介质等体积混合,即得到了纳米尺度的眼膏剂(Nanoscale dispersed eye ointment, NDEO)。通过单因素考察和正交设计实验,我们对NDEO的处方和制备工艺进行了优化,并对优化处方的稳定性及其影响因素进行了考察。利用乳化溶剂挥发与高压均质相结合的方法制备得到的NDEO平均粒径约为100 nm,其外观圆整,粒径分布均匀,眼膏基质均匀于分散于液态脂质中,渗透压和pH均符合眼用制剂的要求。稳定性影响因素实验结果表明,NDEO对于温度及光照较为敏感。不同眼膏基质含量的NDEO处方在4℃和25℃条件下放置6个月,其粒径和粒径分布(PDI)均无明显的变化,但Zeta电势呈现降低趋势,其中在4℃条件下贮存相对较为稳定。NDEO在12小时内未引起溶血现象,对人角膜上皮细胞未见明显毒性,其安全性与临床应用的高分子型人工泪液新泪然⑧(Tears Natural(?)Forte, Alcon Inc.,美国)相当,眼部刺激性远低于传统的眼膏剂。建立了苯扎氯铵诱导的干眼症小鼠模型。药效学评价结果表明,NDEO延长泪膜破裂时间(Break-up time, BUT)和降低角膜荧光染色(Fluorescein staining of cornea, FL)的效果与处方中眼膏基质的含量呈现明显的相关性。含有0.3%和0.5%(w/v)眼膏基质的NDEO处方,其在模型动物体内治疗干眼症的效果显著优于高分子型人工泪液新泪然⑧。组织学切片显示,NDEO有助于恢复干眼症模型受损的角膜上皮,并增加结膜杯状细胞的数目。本文第二部分是在第一部分的基础上,探索NDEO作为难溶性药物眼部递送载体的可行性。以环孢素A (CyA)作为模型药物,制备得到了载有CyA的NDEO (CyA-NDEO).利用乳化溶剂挥发与高压均质相结合的方法制备得到的CyA-NDEO, CyA的包封率高达99%以上,其外观性状与未载药的NDEO相近。小角X射线衍射(XRD)、差示量热扫描法(DSC)以及热重分析(TGA)测试结果表明,CyA以溶解状态存在于脂质分散体中,而且CyA与脂质载体材料相容性良好,无配伍禁忌发生。在含有十二烷基硫酸钠的模拟泪液中,CyA从NDEO制剂中24h约释放25-30%。眼膏基质含量对CyA释放速度具有一定影响,与低眼膏基质含量(0.1%w/v)的NDEO处方和MCT溶液比较,高眼膏基质含量(0.5%w/v)的NDEO处方释放CyA的速度较慢,而且NDEO处方的释放速度均显著慢于以蓖麻油为油相的市售CyA微乳制剂。与NDEO相似,CyA-NDEO对于温度及光照较为敏感。在4℃和25℃条件放置6个月,CyA-NDEO的粒径、粒径分布以及CyA含量均无明显变化,但Zeta电势呈现降低的趋势。CyA-NDEO的眼部刺激性及细胞毒性均小于市售CyA微乳制剂。综上,本文利用乳化溶剂挥发与高压均质相结合的方法将眼膏基质分散至纳米尺度,制备了易被眼部耐受的液体形态眼膏剂。该制剂对眼组织安全性良好,刺激性小,稳定性好,可以有效的延长泪膜的破裂时间,降低角膜荧光染色的程度,治疗干眼症的效果明显,有较好的应用前景。此外,我们又对NDEO作为难溶性药物的眼部递送载体进行了初步的考察,NDEO对模型药物CyA的包封率高,载体与药物之间无配伍禁忌。CyA-NDEO稳定性良好,刺激性与市售CyA微乳制剂相当,安全性好。经NDEO包载后,CyA的释放速度明显慢于CyA微乳制剂。后续的体内药代动力学考察还有待进行。
【学位授予单位】：复旦大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R777.34

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本文编号：1178334