鼻咽癌患者放疗前后脑白质微观结构的动态改变与其神经认知功能的相关性：DTI-TBSS研究

发布时间：2018-07-16 22:34

【摘要】：第一部分鼻咽癌患者放疗前后认知功能与正常人对照研究目的：采用简易精神状态检查(mini mental status examination, MMSE)量表对鼻咽癌患者接受放射治疗前及放射治疗后不同时间点进行整体认知功能的动态评价,探讨放疗对鼻咽癌患者神经认知功能的影响及变化趋势。材料与方法： 1.研究对象本研究共纳入128例被试,其中鼻咽癌患者组100例,正常对照组28例。100例鼻咽癌患者中,男72例,女28例,平均年龄43.73±9.88岁(19-65)岁,受教育程度10.27±3.24年(6-16)年。所有患者均由病理活检证实,肿瘤分期为T1N0M0～T4N2Mo期(UICC第七版)。放疗后磁共振随访时间从放疗完成后1周至12年不等,中位随访时间为7.5个月。根据国内外研究,我们将患者组按放疗前和放疗完成后行DTI检查的不同时间将其分为4组：第1组为放疗前组(pre-RT),25例；第2组为放疗后0-6个月组(post-RT0-6m)(放疗后平均3.02个月),25例；第3组为放疗后6-12个月组(post-RT6-12m)(放疗后平均8.14个月),25例：第4组为放疗后12个月组(post-RT12m)(放疗后平均31.19个月),25例。鼻咽癌患者组的纳入标准包括：(1)均为病理证实后放疗前或首次接受放射治疗的患者；(2)鼻咽癌治疗方案接近,均施行三维适形调强放射治疗(总剂量/分割剂量/分割次数,66-74GY/1.8～2.0GY/30-35次)。所有患者在放疗期间至放疗后均联合应用多药化疗,主要化疗药物有5-氟尿嘧啶、顺铂和紫杉类等；(3)均为汉族,右利手；(4)无颅内侵犯及脑内转移；(5)颅内无脑血管病变及脑肿瘤病变；(6)无头颅外伤史及颅内手术史；(7)无高血压、心脏病、糖尿病、高血脂、代谢性疾病及精神疾病；(8)常规MR平扫及增强扫描颅内未发现明显异常信号改变。正常对照组28例(年龄、性别、受教育程度、利手与鼻咽癌患者组相匹配的健康人),男20例,女8例,平均年龄43.57±11.75岁(24～62)岁,受教育程度10.29±3.63年(6～16)年。所有纳入的研究对象均在试验前被详细告知试验目的、方法和注意事项,并签署知情同意书正式同意参加试验。 2.神经心理学测试采用简易精神状态检查(mini mental status examination, MMSE)量表对所有128例被试的整体认知功能进行评价。 3.统计学分析利用SPSS13.0软件,采用单因素方差分析(one-way ANOVA)评价鼻咽癌患者放疗前、放疗后不同时间组及对照组之间年龄、受教育程度的差异,采用卡方检验评价上述各组之间性别构成的差异。采用多个独立样本比较的Kruskal-Wallis H检验比较各组间MMSE评分的差异,组间有差异者进一步多重比较,采用Bonferroni法调整P值。检验水准α取0.05,P0.05认为差异有统计学意义。结果： 1.鼻咽癌患者放疗前组、放疗后不同时间组以及正常对照组之间年龄(F=0.908,P=0.462)、性别(χ2=1.191,P=0.880)及受教育程度(F=0.253,P=0.907)差异无统计学意义(P0.05)；所有被试均为右利手,分组均衡性尚好。 2.鼻咽癌患者放疗前组、放疗后不同时间组及正常对照组之间MMSE评分的差异无统计学意义(χ2=5.429,P=0.246)。结论： 1、鼻咽癌患者局部三维适形调强放疗后的MMSE评分与放疗前及正常对照组相比,随着时间的推移,在统计学上没有显著性降低。 2、鼻咽癌三维适形调强放疗后患者的认知功能具有动态变化的趋势,放疗后6个月内MMSE评分出现一过性的轻度降低,之后逐渐升高,1年后恢复至放疗前水平。 3、采用局部三维适形调强放射治疗的现代技术,常规分割剂量(≤2Gy),常用的总剂量(66～74Gy),分割次数为30～35次,治疗鼻咽癌是安全的,对常规头颅MRI阴性患者的整体认知功能无显著影响。第二部分鼻咽癌患者放疗前后脑白质微观结构改变：DTI-TBSS研究目的： 1、利用磁共振扩散张量成像技术(DTI)和基于纤维束示踪的空间统计(tract based spatial statistic, TBSS)的后处理技术,与放疗前基线水平及正常对照组比较,评价鼻咽癌患者放疗后不同时期脑白质微观结构的动态改变情况。 2、探讨鼻咽癌患者放疗前后不同时期脑白质微观结构改变与其整体认知功能评分之间的关系。材料与方法： 1.研究对象 107例被试被纳入本研究：鼻咽癌患者组81例,平均年龄为44.26±9.91岁(19-65岁),男60例,女21例,受教育程度10.27±3.30年(6～16年)。所有患者均由病理活检证实,肿瘤分期为T4N2Mo期(UICC第七版)。放疗后磁共振随访时间从放疗完成后1周至4年7个月不等,中位随访时间为7.5个月。根据国内外研究,我们将患者组按放疗前和放疗完成后行DTI检查的不同时间将其分为4组：第1组为放疗前组(pre-RT),23例；第2组为放疗后0-6个月组(post-RT0-6m)(放疗后平均3.14个月),21例；第3组为放疗后6-12个月组(post-RT6-12m)(放疗后平均8.13个月),20例；第4组为放疗后12个月组(post-RT12m)(放疗后平均23.89个月),17例。鼻咽癌患者组的纳入标准同第一部分。正常对照组26例(年龄、性别、受教育程度、利手与鼻咽癌患者组相匹配的健康人),平均年龄为43.73±11.67岁(24～62岁),男18例,女8例,受教育程度10.23±3.49年(6-16年)。所有纳入的研究对象均在试验前被详细告知试验目的、方法和注意事项,并签署知情同意书正式同意参加试验。 2.神经心理学测试采用简易精神状态检查(mini mental status examination, MMSE)量表对所有被试的整体认知功能进行评价(同第一部分)。 3.扫描设备与序列所有被试均采用美国GE SIGNA EXCITE3.0T磁共振成像仪扫描进行静息态下脑功能数据采集,使用标准八通道头颅线圈接收核磁共振信号。DTI数据采集之前均进行常规的全脑轴位T1WI、T2WI及FLAIR序列扫描,以排除脑部疾患。DTI数据采集采用单次激发平面回波(single-shot echo-planar imaging, SS-EPI)序列以及并行采集技术(array spatial sensitivity encoding technique, ASSET),平行于大脑前后联合连线平面,得到覆盖全脑的轴位扩散加权图像。具体参数如下：扩散敏感梯度方向为25个,扩散敏感系数b值为1000s/mmz和0s/mmm2,重复时间(TR)=12000ms,回波时间(TE)=75.5ms,视野(FOV)=24cm×24cm,矩阵(matrix size)=128×128,层厚(thickness)=3.Omm,层间距(slice gap)=0mm,激励次数(NEX)=1,翻转角(flip angle)=90°。 4.图像后处理 DTI数据分析采用FSL (FMRIB Software Library, www.fmrib.ox.ac.uk/fsl, version4.1.9)提供的工具包。具体步骤包括：(1)使用FSL软件FDT套件中的eddy correct函式对原始DTI数据进行头动和涡流校正。(2)利用FSL软件中BET套件以每个被试者的B0图像作为依据,产生各自的脑mask。(3)通过FDT套件中的dtifit函式,进行扩散张量的计算。输出的结果包括：部分各向异性(fractional anisotropy, FA)、平均扩散率(mean diffusivity, MD)、三个本征值(λ1、λ2、λ3)及相对应的三个特征向量(V1、V2、V3)等,再通过FSL函式计算出λ#(λ#=λ1)和λ⊥[λ⊥=(λ2+λ3)/2]。然后按照TBSS流程进行分析：tbss_1_preproc, tbss_2_reg,tbss_3_postreg,tbss_4_prestats。接着利用FSL软件中的randomise函式分别对鼻咽癌患者放疗前、放疗后不同时间组及正常对照组的FA值、MD值、λ#值和λ⊥值进行基于纤维束示踪的全脑显著性差异统计分析,参考TFCE (threshold-free cluster enhancement)的演算法,在统计方法上通过permutation的方法,从而有效地控制并校正在多重比较时寻找被试者间FA图数值差异时可能发生的FWE(family-wise error)概率。 5.统计学分析 FA值、MD值、λ#值及λ⊥值图组间基于体素的比较,采用randomize工具进行的非参数统计阈值分析的统计方法,置换测试次数为5000,多重比较校正采用以簇为基础的校正方法,P0.05且簇50个体素(体素大小：1×1×lmm3)认为有统计学意义。采用偏相关分析方法(以年龄和受教育程度为协变量),评价鼻咽癌患者放疗前、放疗后TBSS的相关指标(包括组间差异区域的平均FA值、MD值、λ#值及λ⊥值)与其MMSE评分之间的相关关系。P0.05认为相关性有统计学意义。结果： TBSS结果： 1.平均FA值右侧额叶、顶叶及枕叶白质的FA值在放疗后0-6月组(G2)较放疗前(G1)明显下降(P0.05,多重比较校正),之后逐渐恢复,其中右侧额叶及右侧顶叶白质的FA值在放疗后一年以上组(G4)仍未恢复至放疗前水平,明显低于放疗前水平；右侧枕叶白质的FA值在放疗后一年以上组(G4)恢复至接近放疗前水平,未见明显差别。右侧小脑及左侧顶叶白质的FA值在放疗后0-6月组(G2)较放疗前(G1)明显升高(P0.05,多重比较校正),之后逐渐减低,其中右侧小脑的FA值在放疗后一年以上组(G4)仍未恢复至放疗前水平,明显高于放疗前水平；左侧顶叶白质的FA值在放疗后一年以上组(G4)接近放疗前水平,未见明显差别。 2.平均λ#值双侧枕叶、双侧颞叶及双侧顶叶白质多个脑区的λ#值在放疗后六个月内(G2)较放疗前(G1)明显升高(P0.05,多重比较校正),之后逐渐下降,其中双侧颞叶、左侧枕叶、部分双侧顶叶白质的¨值在放疗后一年以上组(G4)仍明显高于放疗前水平；右侧枕叶及余双侧顶叶白质的λ#值在放疗后一年以上组(G4)接近放疗前水平,未见明显差别。 3.平均λ⊥值右侧枕叶、左侧额-顶交界区、左侧顶叶白质多个脑区的λ⊥值在放疗后六个月内(G2)较放疗前(G1)明显升高(P0.05,多重比较校正),之后逐渐下降,其中左侧顶叶白质的λ⊥值在放疗后一年以上组(G4)仍明显高于放疗前水平；右侧枕叶及左侧额-顶交界区白质的λ⊥值在放疗后一年以上组(G4)接近放疗前水平,未见明显差别。右侧小脑及左侧半卵圆中心的λ⊥值在放疗后六个月内(G2)较放疗前(G1)明显减低(P0.05,多重比较校正),之后逐渐升高,在放疗后一年以上组(G4)仍未恢复至放疗前水平,较放疗前仍明显减低。 4.平均MD值双侧颞叶、右侧枕叶、左侧顶叶、右侧枕-颞交界区、左侧半卵圆中心、左侧额-顶交界区白质多个脑区的MD值在放疗后六个月内(G2)较放疗前(G1)明显升高(P0.05,多重比较校正),之后逐渐下降,大部分脑区的MD值在放疗后一年以上组(G4)恢复至接近放疗前水平,未见明显差别；而右侧枕叶白质的MD值在放疗后一年以上组(G4)仍明显高于放疗前水平。相关性分析结果：鼻咽癌患者放疗后0-6个月(G2)与放疗前(G1)组间比较有显著性差异脑区的DTI各指标与MMSE评分的相关性分析结果如下：右侧枕叶白质(r=0.483,P=0.027)、左侧顶叶白质(r=0.445,P=0.034)的FA值与其MMSE评分呈正相关；右侧顶叶白质的λ#值与其MMSE评分呈正相关(r=0.498,P=0.025)；左侧额-顶交界区白质的λ⊥值与其MMSE评分呈负相关(r=-0.482,P=0.027)；左侧额-顶交界区白质的MD值与其MMSE评分呈负相关(r=-0.487,P=0.025),左侧顶叶白质的MD值与其MMSE评分呈正相关(r=0.514,P=0.035)。其余组间差异脑区的FA值、λ#值、λ⊥值和MD值与MMSE评分之间的相关性无显著统计学意义。结论： 1.作为目前唯一能在活体上对水分子运动进行测量与成像的无创性方法,DTI能够在常规头颅MRI发现异常之前,灵敏、动态地监测鼻咽癌放疗后脑白质微观结构的损伤。 2.放射治疗对鼻咽癌患者可产生较广泛的、累及多个脑区的脑白质微观结构的损伤,而不仅仅局限于颞叶；并且脑白质微观结构的异常是复杂的、动态的、暂时性的改变,在放疗后6个月内损伤最严重,随后脑组织损伤会逐渐修复,一年之后较放疗前有不同程度的恢复。 3.鼻咽癌患者放疗后6个月内多个脑区的FA值降低、λ⊥值和MD值升高以及λ#值升高,提示这些区域的脑白质微观结构的损伤主要以脑水肿、脱髓鞘改变为主,可能伴有轻度的轴索退变。 4.鼻咽癌患者组间差异脑区中,右侧枕叶白质、左侧顶叶白质的FA值与其MMSE评分呈正相关；右侧订叶白质的λ#值与其MMSE评分呈正相关；左侧额-顶交界区白质的λ⊥值与其MMSE评分呈负相关；左侧额-顶交界区白质的MD值与其MMSE评分呈负相关,左侧顶叶白质的MD值与其MMSE评分呈正相关。表明鼻咽癌放疗后广泛的脑白质微观结构损伤影响了患者的认知功能,DTI活体测量脑白质微观结构的变化有可能为早期评价放射性脑损伤以及认知功能障碍提供更敏感的生物学标记物。
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【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R739.63

【参考文献】