Th17及其细胞因子在不同病理特征慢性鼻—鼻窦炎鼻息肉中作用机制的研究

发布时间：2018-10-25 20:46

【摘要】：慢性鼻-鼻窦炎鼻息肉(Chronic rhinosinusitis with nasal polyps, CRSwNP)是鼻科常见病,是一种鼻-鼻窦粘膜的慢性炎症性疾病,多种细胞因子参与,病理机制复杂,发病率及复发率均较高,其致病机制至今尚未明确,普遍认为是多因素共同作用的结果,如感染性因素、嗜酸性粒细胞浸润及鼻变态反应因素等。这些因素都不能单独地全面阐释鼻息肉复杂的发病机制及转归。就病理学特征而言,欧洲CRSwNP的研究认为,CRSwNP多数表达为Th2反应细胞因子(高水平IL-5)和嗜酸细胞标志物(嗜酸细胞阳离子蛋白-ECP、嗜酸细胞活化趋化因子-eotaxin)以及IgE的增高。但是也有研究认为鼻息肉是以Th1、Th2反应细胞因子共同作用为特点的疾病,嗜中性粒细胞在慢性炎症反应中亦发挥重要作用。并且近年来自亚洲的一些研究报告发现亚洲CRSwNP的病理特点与欧洲或美国CRSwNP不尽相同,嗜酸性粒细胞浸润型CRSwNP比例远远低于欧美CRSwNP。 Th17细胞近来被认为是一个独立的辅助T细胞亚群,以分泌IL-17为主要特征。近来,Zhang N等研究发现中国南方CRSwNP与比利时CRSwNP相比,表现为Th1/Th17反应细胞因子的增高及较少的嗜酸性粒细胞浸润。但是,Cao PP等研究发现嗜酸性粒细胞浸润型CRSwNP表现为Th2/Th17反应细胞因子的增高。因此,关于Th17细胞及其分泌的细胞因子在CRSwNP的发病机制中如何发挥作用仍需进一步研究。 IL-17作为Th17细胞分泌的主要细胞因子,是IL-17家族(IL-17A-F)的基础成员,是一种致炎细胞因子,该细胞因子在类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病、肺炎、哮喘等自身免疫性疾病、变态反应及慢性炎症性疾病的发生发展中有着重要的作用。Lee JH等研究发现IL-17刺激关节滑膜细胞,可以诱导滑膜细胞表达IL-6、IL-1β及TLR-2、4、9明显增高。Pietrowski E等研究发现IL-17诱导血管平滑肌细胞释放促炎细胞因子IL-6、G-CSF、GM-CSF和MCP-1增多。但关于IL-17对鼻粘膜上皮细胞的免疫调节作用研究较少。 为探讨Th17细胞及其细胞因子在不同病理分型CRSwNP中的作用机制,文中第2章我们采用免疫印迹、免疫组织化学、原位杂交及实时荧光定量PCR等方法探讨了IL-17在CRSwNP组织中的表达及分布。采用实时荧光定量PCR方法检测了Th17细胞(转录因子RORc)在CRSwNP组织中的表达。采用ELISA方法对CRSwNP患者及健康人血清中IL-17进行检测。对比分析Th17细胞及IL-17在不同病理分型CRSwNP中的差异,并对其意义进行讨论。为进一步探讨IL-17对鼻粘膜上皮细胞的促炎作用,文中第3章将无血清原代培养的鼻息肉及下鼻甲上皮细胞分别在不同浓度IL-17刺激条件下孵育,ELISA方法检测鼻粘膜上皮细胞表达的IL-6及GM-CSF蛋白水平的变化,并探讨IL-17在CRSwNP发生发展中可能的作用机制。 结果显示,42.9%的CRSwNP表现为嗜酸性粒细胞浸润,IL-17蛋白主要表达于巨噬细胞及上皮细胞,IL-17mRNA主要表达于淋巴细胞及上皮细胞。IL-17受体广泛表达于鼻息肉组织,包括单核细胞、上皮层基底细胞、小血管内皮细胞及腺管基底细胞,Th17细胞(转录因子RORc)及IL-17无论在嗜酸性粒细胞浸润型CRSwNP或非嗜酸性粒细胞浸润型CRSwNP组织中表达均明显增高,两组间无显著性差异。IL-17受体在非嗜酸性粒细胞浸润型CRSwNP组织中表达强于嗜酸性粒细胞浸润型CRSwNP。CRSwNP患者血清中IL-17水平与健康对照组相似。IL-17刺激鼻粘膜上皮细胞表达IL-6和GM-CSF呈时间和剂量依赖性增高。 因此,我们认为Th17细胞及其细胞因子在CRSwNP的发病机制中具有一定作用,无论在嗜酸性粒细胞浸润型CRSwNP或非嗜酸性粒细胞浸润型CRSwNP。IL-17通过局部免疫反应参与CRSwNP的发病,可能通过影响巨噬细胞及上皮细胞的功能及相关细胞因子,影响鼻息肉的免疫及炎症状态。IL-17与IL-17R的相互作用可能参与鼻息肉的病理改变,如腺体增生及基底膜增厚等。此外,我们证实IL-17对人鼻粘膜上皮细胞具有一定的促炎作用(IL-6,GM-CSF水平增高),可能通过影响Th17/Treg免疫平衡,影响嗜酸性粒细胞、巨噬细胞等炎性细胞的免疫及炎症状态,参与鼻息肉的发生发展。这种观点为我们研究鼻息肉的发病机理及临床干预提供了一种新的理论基础。
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【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2011
【分类号】：R765.2

【参考文献】

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本文编号：2294790