细胞生长调节基因遗传变异与喉癌风险及预后

发布时间：2019-09-10 16:09

【摘要】： 背景和目的：细胞生长调节基因与人类肿瘤的发生发展关系密切,抑癌基因TP53是这一组基因的核心,它可调控或激活许多其它细胞生长调节基因发挥作用,同时也受诸如MDM2等基因的调控。MDM2是TP53基因的主要抑制因子,它的遗传变羿可能增强其对TP53基因的抑制作用,从而增加罹患肿瘤的风险。本研究拟探讨汉族人群MDM2和TP53基因功能性遗传变异与喉癌发病风险和预后的关系。方法：采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI-TOFMS)方法检测MDM2 309GT和TP53 Arg72pro两个单核苷酸多态在25 1例喉癌患者和365例正常对照中的分布情况。以χ2检验比较病例和对照之间性别、年龄以及不同吸烟状况、各基因型频率分布的差异。以非条件logistic回归模型计算病例-对照比值比(OR)及其95%可信区限(CI)。对251例喉癌患者进行随访,采用Kaplan-Meier法及cox回归模型进行生存分析。结果：病例-对照研究发现,MDM2309GT和TP53 Arg72pro两个单核苷酸多态的各种基因型在病例组和对照组分布均符合Hardy-Weinberg平衡定律。病例组吸烟者比例为85.1%,高于对照组的43.8%(P0.001)。吸烟可增加喉癌风险(OR=9.75,95%CI 6.36-14.95),且增加程度与吸烟程度呈正相关(轻度吸烟OR=6.82,95%CI4.19-11.10,重度吸烟OR=13.12,95%CI 8.16-23.10)。MDM2 309GT和TP53Arg72pro遗传变异与喉癌发病风险无关(p0.05)。但在不吸烟人群中,MDM2309GT携带等位基因309G增加了喉癌的发病风险,GT和GG基因型携带者发生喉癌风险分别是TT基因型的4倍(OR=3.99,95%C11.07-14.87)和4.8倍(OR=4.82,95%CI 1.37-16.92)。p53 72Arg/pro杂合子可降低喉癌淋巴结转移风险(OR=0.48,95%CI0.25-0.92,P=0.027)。不同基因型之间临床分期无统计学差异(p0.05)。预后分析显示,MDM2 309GT和TP53 Arg72pro遗传变异均与喉癌预后相关,GG基因型和pro/pro基因型五年生存率均显著低于其它基因型(G/G、G/T、T／T三个基因型的5年生存率G／G分别为45.8%、64.3%和67.1%,p=0.024; pro/pro、Arg/pro和Arg/Arg三个基因型的5年生存率分别为47.1%、65.3%和57.2%,p=0.049)。MDM2 309GT和TP53 Arg72pro遗传变异具有交互作用,既携带MDM2 309G/G又携带TP53 72pro/pro基因型显著增加了喉癌患者预后不良的风险(RR=3.3595%CI 1.49-7.54)。
【图文】：

基因型,质谱分析,学位论文,定律

院博十学位论文别为24.1%、53.0%、22.9%;为25.5%、56.0%、18.4%。病例定律。图2TP53基因型质谱分1042522ingPe而rmanee:C=1.00CG睿NoCall(3)

模式图,细胞周期

有许多分子参与该过程的调节，如引起靶蛋白磷酸化的蛋白激酶、信号传导激活一系列的核转录调节因子，均控制细胞的生长和繁殖，后者调控基因的活性。参与调控这些相互作用的基因突变(图5)，累积后最终可导致肿瘤。图6为头颈鳞癌发生演变模式图。但并非所有头颈鳞癌都必须经过所示的每一组织病理过程，事实上，，多数肿瘤在诊断时已经为浸润癌。但是亚临床的基因事件的连续累积贯穿了肿瘤进展为浸润癌的整个过程。这种进展模式基于相关性，而并非直接的因果关系。因此，图3描述的基因事件并非一定在所描述的时间上连续。癌变并非单基因突变的结果，而是某一细胞基因异常累积的结果，并且由于细胞的癌变需要的一定数量的基因异常的累积还需要按顺序发生。一般恶性肿瘤的发生老年人的风险要高于年轻人，正是因为老年人累积了更多的基因异常。据统计学模式估计，头颈鳞癌的发展需要有8一10个基因异常。但对结肠癌研究发现癌细胞中累积了12000个不同基因的异常11一3]。据此推断，由于检测手段的局限
【学位授予单位】：中国协和医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2010
【分类号】：R739.65

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