一个Leber氏遗传性视神经萎缩家系的分子遗传学分析

发布时间：2019-10-16 21:57

【摘要】：Leber氏遗传性视神经萎缩(Leber’s hereditary optic neuropathy, LHON)是一种主要累及青年人的常见眼科疾病,平均发病年龄27岁-34岁,但也有小于1岁或大于70岁发病的。患者一般表现为急性或亚急性的视觉损失,先是涉及一侧眼,后发展到双侧眼的高度近视甚至视觉完全丧失。临床检查患者视野中心暗点、视神经乳头周围血管屈张。分子水平上的研究发现线粒体基因组(mtDNA)的突变是导致该病发生的主要原因。1988年Wallance等首次对LHON患者的线粒体DNA测序,发现线粒体基因组上11778位点发生GA的碱基改变,该改变造成编码氨基酸由Arg变成His,该改变位于线粒体基因组的ND4基因区域。后来又发现了ND1 G3460A、ND6 T14484C两个位点的突变,这些区域高度保守,突变可以引起编码线粒体呼吸链上的复合物Ⅰ蛋白亚基的改变,从而影响线粒体的功能。在超过95%的LHON家系中发现了这三个突变位点的出现,被称为原发性突变。外显不全和性别偏向(男性比女性发病率高)是LHON疾病两个主要特点。另外还发现了几十个次级突变,次级突变的存在对携带原发性突变具有修饰作用,提高患者的表现度。目前对于LHON的发病机制还不是完全清楚。 为了进一步揭示在中国人群中LHON的分子机制,我们在山东省收集并鉴定一个视神经萎缩家系。先证者临床检查,发现双眼视神经萎缩,右眼黄斑区有点状渗出,而左眼后极视网膜未见出血渗出。家系调查:该家系4代30人,有临床表现者7人,5女二男,由于第四代年龄较小,还不能确定是否发病,该家系出现外显不全现象。 首先对先征者的3个线粒体原发突变位点进行突变检测,发现先证者的线粒体基因组中存在m.G11778A(p.R340H)这一常见的原发性突变。同时还发现1个常见次级突变m.T3394C(p.Y30H)、2个不常见的次级突变m.C3497T(p.A64V)和m.C3571T(p.L89F),这三个位点也都位于线粒体N1功能保守域。这是首次在同一个患者中同时出现1个原发性突变和3个次要突变。没有临床症状先征者的母亲和其他患者的mtDNA中也存在上述4个突变。根据实验结果m.G11778A这个原发性突变位点可能是导致该家系患视神经萎缩的主要原因,而T3394C,C3497T,C3571T这三个次级突变可能存在潜在的修饰作用,对该家系疾病的外显率和表现度有影响。本研究对mtDNA突变导致Leber氏遗传性视神经萎缩外显不全的机制进行了讨论。
【图文】：

1 绪 言经萎缩（Optic Atrophy,OA）神经是指视乳头至视交叉的一段神经，它是中枢神经系统的一部分，视视觉信息经过视神经传送到大脑（图 1）。视神经萎缩是视神经纤维发或传导性障碍而引起的一种病理状态，一般发生于视网膜至外侧膝状能够造成视神经损害的疾病都能最终导致视神经萎缩，包括许多影响如神经障碍、眼部代谢障碍、青光眼以及视网膜色素变性等。遗传性导致儿童或成年人视力受损甚至失明的一个重要原因。

膜之间有一定的间隙，线粒体中间部分是它的基质，各种不同的酶，，保证了三羧酸循环，氧化磷酸化的正常进行。线主性的细胞器，有自身的 DNA 和遗传体系，且含有核糖体，能自，但是线粒体基因组中基因数目有限，有些蛋白质需要核基因编体内。 20 世纪 80 年代人们就已经得到了人类线粒体 DNA 的全序列， 要早的多。人类 mtDNA 是全长为 16569bp 的闭合环状分子，基环 DNA 单链由于富含碱基 G 分子量较大，称为重链或者 H 链，基含量高分子量相对较小，称为轻链或者 L 链。mtDNA 的两条链因间排列紧密，几乎没有内含子序列，而且有很多重叠基因现象最后一段碱基与下一个基因的一部分碱基相重叠。因此，mtDNA变都可能造成严重的后果。mtDNA 上共有 37 个基因，如下图所（16SrRNA,12SrRNA），22 个 tRNA 基因以及 13 个蛋白质编码
【学位授予单位】：华中科技大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2011
【分类号】：R774.6

【共引文献】

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1 何晓红;中国主要双峰驼群体遗传多样性、系统进化及mtDNA异质性研究[D];中国农业科学院;2011年

2 柯铁;眼科遗传疾病的分子遗传学分析[D];华中科技大学;2006年

本文编号：2550199