鼻部慢性炎性疾病肺功能的相关分析及临床意义

发布时间：2020-04-27 19:13

【摘要】：研究背景鼻息肉(Nasalpolyps,NP)是在鼻腔、鼻窦形成的表面光滑、荔枝样的新生物,多双侧鼻腔发病,也可单侧鼻腔发病,患者常伴随鼻窦的炎症,常见临床症状为鼻堵、多涕、头疼、头晕及嗅觉减退等。根据2012年EPOS指南的分型,慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉(Chronic rhinosinusitis with nasal polyps,CRSwNP)为慢性鼻-鼻窦炎(Chronic rhinosinusitis,CRS)的一个亚型。NP的发病机制复杂,目前尚未完全清楚,至今没有完全统一的学说和机制,其可能的发病机制包括中鼻道微环境的破坏、鼻黏膜变态反应、遗传因素、细菌超抗原学说以及嗜酸性粒细胞炎性浸润等。上呼吸道炎性疾病和下呼吸道炎性疾患的发病密切相关已成为共识,越来越多的研究提示CRSwNP患者可能存在下呼吸道功能异常:临床上有部分CRSwNP患者合并哮喘;部分CRSwNP患者则可能伴随无临床症状的小气道功能障碍;有研究发现伴有哮喘的CRSwNP患者在行鼻内镜手术治疗后其哮喘症状明显改善。本研究拟对NP患者进行肺功能检测及分析,以了解其肺功能改变的状况,分析NP的临床特征、病变范围与下呼吸道炎性病变发生的相关性及临床意义。研究方法本部分研究收集了 2016年1月至2016年10月山东大学附属第二医院耳鼻喉科住院手术的NP患者52例,入院后完善其相关临床信息资料,包括鼻窦CT检查及Lund-MackayCT评分、鼻内窥镜检查及鼻内窥镜评分、血清过敏原测定及肺功能通气功能检查,对患者的临床特征、病变范围与肺通气功能指标进行相关分析。Mann-Whitney U检验和卡方检验用于评估组间差异。使用Pearson相关性检验分析相关性。p0.05的值被认为差异具有统计学意义。研究结果本部分研究所收集的NP患者中,肺通气功能正常者26例,小气道功能障碍者10例,轻度阻塞性肺通气功能障碍者16例,支气管舒张试验阳性2例,分别占全部患者的50%、19.2%、30.8%、3.8%。单侧及双侧NP患者的肺通气功能结果具有显著差异(Z = 3.075,P = 0.0021);血清过敏原阳性及阴性的NP患者的肺功能结果具有显著差异(Z = 3.126,P = 0.0018);肺通气功能正常的NP患者的鼻内镜评分显著低于肺通气功能异常的NP患者的鼻内镜评分(P0.05);肺通气功能正常的NP患者的Lund-Mackay CT评分显著低于肺通气功能异常的NP 患者的 Lund-Mackay CT 评分(P0.001);且 NP 患者的 Lund-Mackay CT评分与其FEV1/FVC及小气道功能相关指标MEF75%、MEF50%、MEF25%、MEF25-75%均呈显著的负相关性(r=-0.5100,p0.01;r =-0.4315,p0.01;r =-0.3304,p0.05;r=-0.4480,p0.01;r =-0.4070,p0.01)。结论CRSwNP患者尤其是病变广泛及变应原检测阳性的CRSwNP患者的肺功能更差,且CRSwNP患者的Lund-Mackay CT评分与其FEV1/FVC及小气道功能相关指标呈显著的负相关性,提示下呼吸道炎性病变与CRSwNP的发生及发展具有密切关系,对于CRSwNP患者尤其是病变广泛及变应原检测阳性的CRSwNP患者更应注意其合并下呼吸道炎性病变的情况。研究背景慢性鼻-鼻窦炎鼻息肉(Chronic rhinosinusitiswith nasal polyps,CRSwNP)常见临床症状为鼻塞、流涕、头面部疼痛、嗅觉功能障碍等。可严重影响患者的社会活动、生活、工作、学习及心理健康。鼻息肉(Nasal polyps,NP)的病理特征包括各种炎性细胞的浸润和显著的上皮重塑。但不同国家地域、种族及环境等因素影响下,NP组织的炎性细胞浸润表现为不同的类型:在西方国家,NP中的炎性细胞浸润主要表现为嗜酸性粒细胞;而中国NP患者组织中浸润的炎性细胞中,中性粒细胞的表达显著增高。有学者提出根据CRSwNP中嗜酸性粒细胞浸润的程度不同分为非嗜酸粒细胞型鼻窦炎伴鼻息肉(Non Eosinophilic CRSwNP,Non-ECRSwNP)和嗜酸粒细胞型鼻窦炎伴鼻息肉(Eosinophilic CRSwNP,ECRSwNP)的概念。与Non-ECRSwNP的患者相比,ECRSwNP患者NP组织中嗜酸性粒细胞的浸润显著上调,且其外周血嗜酸性粒细胞也通常增高。尽管NP炎性细胞的浸润类型存在地域及种族的差异,但其上皮重塑的类型具有一致性,即都表现为上皮增生、杯状细胞增生和鳞状上皮化生。CRSwNP组织常表现为明显的水肿和腺体增生,固有层中伴有大量浆细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞及淋巴细胞等炎性细胞浸润。以嗜酸性粒细胞增高为主的CRSwNP,常伴有基底膜的增厚和纤毛的破坏,可能是导致鼻黏膜上皮的屏障保护功能障碍、病原体侵入机体的因素。上呼吸道炎性疾病与下呼吸道炎性疾病之间存在着密切的关系。但NP组织病理学特征与下气道功能之间的关系目前仍不清楚。本研究对99例中国鼻息肉患者进行较为全面的组织病理性学分析及肺通气功能检查,旨在揭示不同炎性细胞浸润类型及上皮重塑模式的CRSwNP患者的肺功能状态及其与肺功能参数的相关性。研究方法本部分研究收集了 2014年至2016年于山东大学附属第二医院耳鼻喉科及山东大学附属济南市中心医院耳鼻喉科住院并行鼻内窥镜手术治疗的CRSwNP患者99例,入院后完善其相关临床信息资料,每位患者于术前均行肺功能检查并记录以下参数:用力肺活量(FVC);1秒用力呼气量(FEV1);1秒用力呼气量/用力肺活量比(FEV1/FVC);用力呼气至肺活量的25%、50%和75%时的瞬间流速(FEF25%、FEF50%、FEF75%)及最大呼气中期流量(MMEF);术前常规血常规检查,记录嗜酸性粒细胞比例;术中收集的鼻息肉样本经过固定、包蜡、切片后行苏木精—伊红(Hematoxylin-Eosin,HE)染色、免疫组织化学(Immunohistochemistry,IHC)染色、免疫荧光化学(Immunoflurescence,IF)染色以评估嗜酸性粒细胞、中性粒细胞及上皮重塑的情况。分析不同炎性细胞浸润类型及上皮重塑模式的CRSwNP的肺功能参数的差异,并行相关性分析。Mann-Whitney U检验用于评估组间差异。使用Pearson相关性检验分析相关性。p0.05的值被认为差异具有统计学意义。研究结果在本研究所收集的样本中,最常见的组织上皮重塑类型是上皮增生(84.4%),其次是杯状细胞增生(61.52%)和鳞状上皮化生(26.02%),在18.8%的样本中同时出现了三种上皮重塑的类型。在NP组织的炎细胞浸润方面,最常见的炎细胞浸润类型是嗜酸性粒细胞浸润增多(56.62%),但有高达41.4%的NP表现为中性粒细胞浸润上调;嗜酸性粒细胞在NP组织中浸润程度与患者的外周血的表达呈显著的正相关性(r = 0.2074,p = 0.039);上皮增生患者组的FEF25%显著低于非上皮增生患者组(p0.05),杯状细胞增生患者组的FEF50%显著低于非杯状细胞增生患者组(p0.05);相较于Non-ECRSwNP患者,ECRSwNP患者的如下肺功能指标显著下降:FEV1(p0.05)、FEV1/FVC(p0.001)、FEF25%(p0.05)、FEF50%(p0.05)、FEF75%(p0.01)和 MMEF(p0.01);与外周血嗜酸性粒细胞百分比低于5%的NP患者相比,外周血嗜酸性粒细胞上调的NP患者的以下肺功能指标表现出显著的下降:FEV1(p0.01),FEV1(p0.001),FEF25%(p0.01)、FEF50%(p0.01)、FEF75%(p0.05)和 MMEF(p0.01)。中性粒细胞型NP与非中性粒细胞型NP患者之间的各项肺通气功能指标均无显著差异;外周血嗜酸性粒细胞比例与FEF25%(r =-0.2443,p0.05)、FEF50%(r =-0.2099,p0.05)及 MMEF(r=-0.2381,p0.05)呈显著的负相关性;组织中嗜酸性粒细胞的浸润程度与FEV1(r=-0.2322,p0.05)、FEV1/FVC(r =-0.4787,p0.001)、FEF25%(r =-0.3263,p0.01)、FEF50%(r =-0.3288,p0.001)、FEF75%(r =-0.3439,p0.001)及 MMEF(r =-0.3588,p0.001)呈显著的负相关性。结论上呼吸道炎性疾病与下呼吸道炎性疾病之间的关系密切,本研究中外周血嗜酸性粒细胞及组织嗜酸性粒细胞增高的NP患者表现出较差的肺功能,提示此类NP患者存在下呼吸道炎性疾病的潜在风险,更应该得到充分的重视。研究背景变应性鼻炎(Allergic rhinitis,AR)是由IgE介导的Ⅰ型变态反应,在鼻部表现出的一种非感染性的鼻腔黏膜炎症,常见的临床症状有鼻塞、流涕、喷嚏、嗅觉减退甚至丧失及眼痒等。引起AR的变应原种类繁多,常见的有尘螨、花粉、霉菌、动物皮屑等。非变应性鼻炎(Non-allergic rhinitis,NAR)是一种无明显过敏因素的非感染性鼻炎,其临床症状与AR相似,但患者血清免疫球蛋白E(Immunoglobulin E,IgE)或皮肤点刺(Skin pricktest,SPT)检查为阴性。正常人体内血清IgE水平较低,但处于致敏状态的患者血清IgE水平升高,是AR的主要临床特征之一。大量的研究资料表明,AR与哮喘的关系密切,是哮喘发病的高风险因素之一,有研究发现IgE与哮喘的发生发展密切相关,但不同过敏原对肺功能的影响是否存在差异尚有争议。近期有研究发现,NAR也是哮喘发病的因素之一,但NAR影响下呼吸道功能的机制尚不清楚。本研究拟通过观察AR与NAR患者的肺功能、单一过敏原和多重过敏原过敏的AR患者的肺功能,分析AR患者外周血总IgE和特异性IgE(sIgE)的表达水平与肺功能检查各项指标的相关性,评估AR、NAR和不同变应原患者的肺功能状况及AR患者血清IgE与肺功能相关性。研究方法所选病例均为于2017年1月至2018年8月因清涕、喷嚏、鼻痒、鼻塞等症状就诊于山东大学附属第二医院耳鼻喉科门诊的患者174例;每个研究对象均记录其姓名、性别、年龄、哮喘病史、变应性鼻炎病史及急、慢性呼吸道炎性疾病史等临床信息。每位患者行血清过敏原检查或SPT,并行肺通气功能检查,并记录以下通气指标:肺活量(VC)、用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼气量(FEV1)、第1秒用力呼气量/用力肺活量(FEV1/FVC)、最大呼气流量(PEF)、用力呼气至肺活量的25%、50%、75%时的瞬间流速(MEF75%、MEF50%、MEF25%或FEF25%、FEF50%、FEF75%)、最大呼气中期流量(MEF25-75%或 MMEF)。根据过敏原检测的结果将患者分为AR和NAR两组,比较两组患者的肺功能检查结果;比较AR患者中的单一过敏(患者对一种过敏原过敏)患者间肺功能检查的差异;比较单一过敏和多重过敏(患者对两种以上过敏原过敏)AR患者间的肺功能差异;根据AR患者是否对真菌过敏将其分为真菌过敏组和非真菌过敏组,比较两组患者间的肺功能差异;并分析AR患者外周血总IgE和特异性IgE的表达水平与肺功能检查各项指标的相关性。Mann-Whitney U检验和卡方检验用于评估组间差异。使用Pearson相关性检验分析相关性。p0.05的值被认为差异具有统计学意义。研究结果本研究中AR患者中肺通气功能正常者79例(61.24%),小气道功能障碍者27例(20.93%),轻度阻塞性通气功能障碍者23例(17.83%);NAR患者中肺通气功能正常者25例(55.55%),小气道功能障碍者8例(17.78%),轻度阻塞性通气功能障碍者12例(26.67%)。肺功能检查的结果在AR及NAR组间差异无统计学意义。单一过敏原过敏患者肺功能检查结果的分布在组间的差异无统计学意义。单一霉菌类过敏患者的FEV1/FVC、MEF50%、MEF25%及MEF25-75%显著低于单一花粉类过敏患者;单一过敏原过敏患者与多重过敏原过敏患者间肺功能检查结果的分布差异无统计学意义。多重过敏原过敏患者的PEF及MEF75%显著低于单一过敏原过敏患者;AR患者外周血清总IgE与肺通气功能检查指标FEV1、FEV1/FVC、PEF、MEF75%、MEF50%、MEF25%和 MEF25-75%均呈显著的负相关性;d1和d2组的sIgE表达水平与肺通气功能指标PEF呈显著的负相关性;mx2组的sIgE表达水平与肺通气功能指标PEF、MEF50%和MEF25-75%均呈显著的负相关性;伴霉菌类过敏原过敏的AR患者与不伴霉菌类过敏原过敏的AR患者间肺功能检查结果的分布差异无统计学意义;伴霉菌类过敏原过敏的AR患者的PEF、MEF75%、MEF50%和MEF25-75%显著低于不伴霉菌类过敏原过敏AR患者。结论多重过敏原过敏患者的部分小气道通气功能指标显著低于单一过敏原过敏患者,AR患者外周血清IgE的表达水平可影响患者的肺通气功能指标。伴霉菌类过敏原过敏AR患者的小气道通气功能指标显著低于不伴霉菌类过敏原过敏AR患者。本研究的结果可提示我们,当AR患者的过敏原检查结果显示多重过敏原过敏、血清总IgE高水平表达或合并霉菌过敏时,应对其肺功能情况加以重视,及时采取有效的治疗措施,控制原发病,便于进一步预防和治疗可能发展的下呼吸道炎性疾患。
【图文】：

鼻息肉,患者,相关性分析

图３鼻息肉患者的Ｌｕｎｄ－Ｍａｃｋａｙ邋ＣＴ评分与肺功能指标的相关１４０ｎ逦１４０＾逦１４０－逡逑１２０－逦１２０－逦？逦睡逦１２０－１邋嶀？？？？？？？？？？？逦ｌｌＯＯ－逦？？？？？？？？：逦ｇ邋１００＞逦？？＞逦？邋？邋？邋？逦？逦匕逦？？？？？：？：逦＾逦：办邋＊逦？逦ｒ邋＝邋０．１４８２逦８０＊逦？逦？逦ｒ＝邋０．１４５８ｐ邋＝邋０．２９逦ｐ邋＝邋０．３０？Ｈ逦ｊ逦１逦１逦逦ｊ逦１逦１逦0逦１０逦２６逦３０逦０逦１０逦２０逦３０逦０逦ＣＴ邋ｓｃｏｒｅ逦ＣＴ邋ｓｃｏｒｅ１３ＣＨｊ逦１５０ｉ逦１５０－逡逑１２０－邋＊邋＊＊邋／邋．邋＊｜邋１办？逦：逦？邋？逦．？？？？？？？？？？？？？逦ｗ逡逑卜＾逦．逦．邋？．逦Ｉ邋．逡逑Ｕ邋９０－逦？？逦５０－逦５０８０，，逦？？邋ｒ？０．５１Ｑ０逦ｒ邋＝邋－０．２６２２？逦ｐ邋＜邋０．０１逦ｐ邋＝邋０．０６逦０逦１０逦２０逦３０逦０逦１０逦２０逦３０逦０逦１ＣＴ邋ｓｃｏｒｅ逦ＣＴ邋ｓｃｏｒｅ１５０ｎ逦２00－ｉ逦１５0ｉ逡逑？参

博士学位论文,上皮化生,山东大学,附表

逦山东大学博士学位论文逦逡逑附图及附表逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１逡逑（Ａ）逦Ｈｅａｌｔｈｙ邋Ｃｏｎｔｒｏｌ邋Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ邋ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ邋Ｇｏｂｌｅｔ邋ｃｅｌｌ邋ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ邋Ｓｑｕａｍｏｕｓ邋ｍｅｔａｐｌａｓｉａ逡逑
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R765

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