4’-叔胺烷氧基查耳酮衍生物的合成及对胆碱酯酶作用的构效关系研究

发布时间：2017-10-11 09:12

  本文关键词：4’-叔胺烷氧基查耳酮衍生物的合成及对胆碱酯酶作用的构效关系研究

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【摘要】：阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)属于神经性老年性痴呆症,是一种慢性进行性中枢神经系统退行性疾病,主要症状表现为认知和记忆等功能出现障碍,据估计全世界65岁以上的人口中有5%患有此病。“胆碱能缺失学说”是目前关于AD发病机制最为广泛认可的病理学说,此学说认为患者大脑内乙酰胆碱的缺失造成了患者认知和记忆等功能的降低,为AD发病的关键性病因。目前,根据此学说所研发的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物仍为临床治疗AD的主要药物。查耳酮是一种广泛存在于自然界的类黄酮天然产物,由于其分子结构具有较大的柔性,能与多种受体结合,具有多方面的生物活性。近些年来,研究人员对该类化合物的生物活性进行了广泛深入的研究,取得了很大发展。我们在实验室开展的关于查耳酮-卡瓦胡椒素B曼尼希碱衍生物研究的基础上,保留查耳酮的母体结构,通过引入一系列末端叔胺取代基,合成了系列4′-叔胺烷氧基查耳酮衍生物,并研究了其对胆碱酯酶的作用,以期能筛选出对乙酰胆碱酯酶具有强抑制活性的潜在化合物。本论文主要有以下几方面的工作:(1)合成一系列不同链长(n=2-6)的4′-直链叔胺烷氧基查耳酮化合物,活性测定结果表明化合物对胆碱酯酶均有不同程度的抑制活性。构效关系研究表明含有二甲胺基和二乙胺基的化合物,对乙酰胆碱酯酶抑制活性的变化规律是随着链长的增加,活性逐渐减低。而含有二正丙胺基和二正丁胺基的化合物对乙酰胆碱酯酶的抑制活性则是随着链长的增长,活性先增高后降低,当链长为4时,活性最高。酶动力学实验显示化合物和酶的作用方式为混合型抑制,同时分子对接实验不仅从分子水平上解释了化合物产生高低抑制活性的原因,而且也证实了化合物可同时与酶的PAS和CAS发生结合,油水分配系数的测定结果则初步表明化合物有较好的透血脑屏障能力。(2)合成一系列不同链长(n=2-6)的4′-环状叔胺烷氧基查耳酮化合物,活性测定结果显示化合物对胆碱酯酶均有不同程度的抑制活性,活性最强化合物的IC50值达到10-7数量级,表明引入某些环状叔胺取代基比引入直链叔胺取代基,对化合物乙酰胆碱酯酶抑制活性的增强效果更强。构效关系研究结果表明对于含有吡咯基、哌啶基和邻甲基哌啶基的化合物,对乙酰胆碱酯酶抑制活性的变化规律是随着链长的增加,活性逐渐减低。酶动力学实验表明化合物和酶的作用方式为混合型抑制,同时分子对接实验不仅从分子水平上解释了化合物产生高低抑制活性的原因,而且也证实了化合物可同时与酶的PAS和CAS发生结合,油水分配系数测定的结果则初步表明化合物有一定的透血脑屏障能力。(3)为了考察查耳酮的丙烯酮柔性结构对化合物的胆碱酯酶抑制活性的影响,对前两部分实验筛选出的高活性化合物的丙烯酮结构进行改造,合成出查耳酮二氢吡唑类衍生物。活性测定结果表明改造后的二氢吡唑类化合物对乙酰胆碱酯酶的抑制活性有很大程度的降低,分子对接实验显示二氢吡唑类化合物与酶只有两个结合位点,证明查耳酮的丙烯酮柔性结构为增强乙酰胆碱酯酶抑制活性的重要结构。
【关键词】：阿尔茨海默病 乙酰胆碱酯酶抑制剂 查耳酮 构效关系研究 分子模拟
【学位授予单位】：湖南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914.5;R96
【目录】：

• 摘要5-7
• Abstract7-9
• 英文缩写词表9-12
• 第1章 绪论12-21
• 1.1 查耳酮类化合物的研究进展12-19
• 1.1.1 抗肿瘤活性12-13
• 1.1.2 抗HIV病毒活性13
• 1.1.3 抗结核和血小板凝集活性13-14
• 1.1.4 抗菌活性14-15
• 1.1.5 本实验室的研究及相关的AD研究进展15-19
• 1.2 课题的设计思路及研究意义19-21
• 1.2.1 设计思路19-20
• 1.2.2 研究意义20-21
• 第2章 4′-直链叔胺烷氧基查耳酮衍生物的合成及其对胆碱酯酶作用的研究21-53
• 2.1 4′-直链叔胺烷氧基查耳酮衍生物的合成21-35
• 2.1.1 实验材料21-22
• 2.1.2 实验方法22-33
• 2.1.3 讨论33-35
• 2.2 4′-直链叔胺烷氧基查耳酮对胆碱酯酶作用的构效关系研究35-45
• 2.2.1 化合物对ACh E的活性测定35-38
• 2.2.2 化合物对Bu Ch E的作用测定38-39
• 2.2.3 化合物对胆碱酯酶活性的构效关系研究39-42
• 2.2.4 动力学研究42-45
• 2.3 分子对接实验45-48
• 2.3.1 分子对接简介与原理45
• 2.3.2 实验方法45-46
• 2.3.3 实验结果与讨论46-48
• 2.4 油水分配系数的测定48-52
• 2.4.1 实验方法48-49
• 2.4.2 实验结果与讨论49-52
• 2.5 小结52-53
• 第3章 4′-环状叔胺烷氧基查耳酮衍生物的合成及其对胆碱酯酶作用的研究53-77
• 3.1 4′-环状叔胺烷氧基查耳酮衍生物的合成54-65
• 3.1.1 实验材料54
• 3.1.2 实验方法54-65
• 3.1.3 讨论65
• 3.2 4′-环状叔胺烷氧基查耳酮对胆碱酯酶作用的构效关系研究65-72
• 3.2.1 化合物对ACh E和Bu Ch E的活性测定65
• 3.2.2 化合物对胆碱酯酶活性的构效关系研究65-70
• 3.2.3 动力学研究70-72
• 3.3 分子对接实验72-74
• 3.3.1 分子对接原理与对接操作72
• 3.3.2 实验结果与讨论72-74
• 3.4 油水分配系数的测定74-76
• 3.4.1 实验原理与方法74-75
• 3.4.2 实验结果与讨论75-76
• 3.5 小结76-77
• 第4章 查耳酮二氢吡唑衍生物的合成及其对胆碱酯酶作用的研究77-86
• 4.1 查耳酮二氢吡唑衍生物的合成78-80
• 4.1.1 实验材料78
• 4.1.2 实验方法78-80
• 4.1.3 讨论80
• 4.2 查耳酮二氢吡唑衍生物对胆碱酯酶的作用80-82
• 4.2.1 化合物对ACh E和Bu Ch E的活性测定80
• 4.2.2 化合物对胆碱酯酶活性的研究80-82
• 4.3 分子对接实验82-84
• 4.3.1 分子对接原理与对接操作82
• 4.3.2 实验结果与讨论82-84
• 4.4 小结84-86
• 结论86-87
• 参考文献87-93
• 附录A 攻读学位期间发表或待发表的论文目录93-94
• 附录B 化合物谱图94-150
• 致谢150

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本文编号：1011674