化合物YZ-001特异性抑制TRPM2离子通道的作用机制

发布时间：2017-10-16 21:41

  本文关键词：化合物YZ-001特异性抑制TRPM2离子通道的作用机制

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【摘要】：背景：Transient receptor potential melastatin 2 (TRPM2)是一种非选择性的阳离子通道,广泛表达于大脑、免疫系统等组织中,它作为一种氧化应激损伤的效应器,能够被活性氧(ROS)及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的代谢产物二磷酸腺苷核糖(ADPR)激活,进而介导生物体内氧化应激相关的生理病理过程。我们先前的研究发现TRPM2在脑缺血复灌阶段被激活进而引发神经元死亡,表明TRPM2是一个治疗脑卒中的好靶点。然而,目前还没有TRPM2特异抑制剂,因此,发现特异性的TRPM2抑制剂或许能成为治疗脑卒中的候选药物。目的：鉴定YZ-001对TRPM2通道抑制的特异性及其作用机制。方法；采用全细胞膜片钳记录的方法检测YZ-001化合物对于TRPM2等离子通道电流的影响；运用分子生物学的方法构建各种不同位点的点突变体,进而找寻药物作用位点。结果：YZ-001以浓度依赖的方式阻断TRPM2通道电流,其半数抑制浓度(IC50)为4.3 μM; YZ-001作用在TRPM2通道胞外孔区,其中E994A, H995A, E1010A,E1022A位点是其作用关键位点；YZ-001对ASIC通道、电压门控钠通道、钾通道和钙通道和NMDA受体功能没有显著影响。结论YZ-001是一种特异性较强的TRPM2通道胞外抑制剂。
【关键词】：TRPM2 抑制剂 YZ-001 活性氧 膜片钳
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R96
【目录】：

• 致谢4-6
• 中文摘要6-7
• ABSTRACT7-9
• 缩略语9-11
• 1. 引言11-18
• 1.1 TRPM2离子通道的特性11-15
• 1.2 脑缺血损伤机制研究15-16
• 1.3 TRPM2与脑缺血16-18
• 2. 材料和方法18-27
• 2.1 主要仪器设备和试剂18-20
• 2.2 实验方法20-27
• 3. 实验结果27-39
• 3.1 YZ-001抑制TRPM2通道电流27-29
• 3.2 YZ-001从细胞外侧抑制TRPM2通道功能29-31
• 3.3 鉴定YZ-001抑制TRPM2的关键位点31-33
• 3.4 YZ-001对TRPM2通道抑制作用的特异性研究33-39
• 4. 讨论39-41
• 5. 结论41-42
• 参考文献42-46
• 综述46-56
• 参考文献53-56
• 作者简历56-57

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本文编号：1045099