6-甲基-3’（S），4’（S）-凯林内酯型香豆素衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究

发布时间：2017-10-23 19:15

  本文关键词：6-甲基-3’（S），4’（S）-凯林内酯型香豆素衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究

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【摘要】：目的:凯林内酯型香豆素作为7,8-吡喃型香豆素,主要存在于白花前胡等伞形科植物中。现代药理学研究发现,此类化合物具有抗HIV、扩张血管、抗肿瘤等活性。课题组前期采用全合成手段制备了多个系列凯林内酯香豆素衍生物,并测定了其抗肿瘤等生物活性,在此基础上,本文继续在凯林内酯香豆素骨架6位引入甲基,在3’,4’位引入不同的酰基,以获得6-甲基-3’(S),4’(S)-凯林内酯香豆素衍生物,同时筛选高活性抗肿瘤化合物。方法:以2,4-二羟基苯甲醛为起始原料依次通过还原反应、维斯迈尔-哈克反应(Vilsmeier-Haack Reaction)、维蒂希反应(Wittig Reaction)得到6-甲基-7-羟基香豆素,之后经过亲核取代反应、克莱森重排反应(Claisen Rearrangement Recaction)得到6-甲基邪蒿素,最后经sharpless不对称双羟基化反应与酯化反应得到目标产物—6-甲基-3’(S),4’(S)-凯林内酯香豆素。采用MTT法,针对三种人类肿瘤细胞株(胃癌细胞SGC-7901、肝癌细胞HEPG-2、胚胎癌细胞EC)筛选化合物的抗肿瘤活性。结果:本课题共合成21个6-甲基-3’(S),4’(S)-凯林内酯类香豆素衍生物,其分子化学结构经1H-NMR、13C-NMR以及ESI-MS表征。体外抗癌活性测试分析表明,化合物6c,6n和6t具有较好的抗肿瘤活性,其IC50值(胃癌细胞SGC-7901、肝癌细胞HEPG-2、胚胎癌细胞EC)分别为16.31-27.82、20.80-23.10、22.56-29.97mM。初步构效关系表明化合物的抗肿瘤活性与凯林内酯香豆素骨架C环的C-3’和C-4’位上取代的芳基的大小和空间几何有关,然而,C环C-3’和C-4’位被烷基羧酸取代,其抗癌活性没有提高,另外,C-3’和C-4’位若被带有α,β不饱和酮结构的羧酸取代,其抗癌活性大大增强。流式细胞分析表明化合物6c抑制SGC-7901细胞的生长是通过诱导其凋亡进行的。结论:6-甲基-3’(S),4’(S)-凯林内酯类香豆素衍生物具有一定程度的抗肿瘤活性,初步构效关系研究为此类化合物的进一步设计、合成及结构优化提供依据。
【关键词】：6-甲基-3’(S) 4’(S)-凯林内酯香豆素 合成 抗肿瘤 构效关系
【学位授予单位】：山西医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914;R96
【目录】：

• 中文摘要6-8
• 英文摘要8-10
• 前言10-12
• 第一部分 6-甲基-3’(S), 4’(S)-凯林内酯型香豆素衍生物的合成12-31
• 1 材料与方法12-23
• 1.1 实验仪器12
• 1.2 实验试剂12-13
• 1.3 目标化合物的合成方法13-23
• 2 结果23-28
• 2.1 6-甲基-3'(S),4'(S)-凯林内酯型香豆素目标化合物的结构23-26
• 2.2 目标化合物的光谱特征26-28
• 3 讨论28-30
• 3.1 制备 6-甲基7羟基香豆素的讨论28
• 3.2 制备 6-甲基邪蒿素的讨论28
• 3.3 制备 6-甲基-3’(S),4’(S)-(-)-凯林内酯的讨论28
• 3.4 酯化反应讨论28-30
• 4 结论30-31
• 4.1 凯林内酯型香豆素衍生物合成结果30-31
• 第二部分 6-甲基-3’(S),4’(S)-凯林内酯型香豆素衍生物抗癌活性及构效关系31-37
• 1 材料与方法31-32
• 1.1 实验材料31
• 1.2 体外癌细胞毒性试验方法31-32
• 2 结果32-35
• 2.1 体外癌细胞毒性试验32-33
• 2.2 流式细胞试验33-35
• 3 讨论35-36
• 3.1 初步构效关系讨论35-36
• 4 结论36-37
• 参考文献37-39
• 综述39-46
• 参考文献44-46
• 附录46-61
• 致谢61-62
• 在学期间承担/参与的科研课题与研究成果62-63
• 个人简历63

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本文编号：1084949